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古往今來，人類都相信地球萬物生長的能量來自太陽。樸素的信念從近代以后找到了科學證據：直至上世紀70年代末，人們一直堅信光合作用是所有地球生態圈的基石。但一次太平洋東岸Galápagos Rift的深?？瓶迹瑓s向世人呈現了生命的另一種可能：在漆黑無光的海底熱泉，在幾乎與世隔絕的冰水熔巖生態圈，如外星生物般的龐貝蠕蟲、管狀水母、鎧甲蝦等物種，在散發著硫化氫異味的地裂深淵處，千奇百怪卻欣欣向榮地野蠻生長。

▲噴射含多種硫化物熱液的海底熱泉（左圖來源：蒙特利海灣研究所）；多數熱泉生態圈標志物——紅白相間的長管，為龐貝蠕蟲分泌物堆積形成（右圖來源：美國科學基金會）

自此后，千姿百態的海底熱泉（hydrothermal vent）在全球各地被發現。各種板塊邊界、大洋中脊的火山口，難以想象的極端環境中，許多神奇的微生物從不依賴恒星的光芒，卻只對熱泉噴射的硫化物和重金屬化合物情有獨鐘。利用化學能量自給的硫化細菌與古細菌成就了熱泉食物鏈的底端，為更加復雜高級的生命演化鋪就了另類的舞臺。

硫化物蘊藏著怎樣的能量，可以為生命本源的探索提供不一樣的劇本？硫化學的探索本身，對于生命之謎的闡釋和生命科學的進步，又會綻放出怎樣綺麗的華彩？讓我們跟隨硫化學專家——華東師大姜雪峰教授一同走進奧妙的硫化學世界。

藥明康德：硫元素與硫化物質對于生命演化有哪些重要意義？

姜雪峰教授：硫化學對于生命本源的探索有非凡的意義。自然界與銀河系的硫化物豐度并不算高，生命體卻能將各種形態的硫富集：硫元素并不是生物大分子的主要成分，卻與碳、氫、氧、氮、磷元素構成了人體中六種最為重要的常量元素。硫元素之所以成為重要的生命元素，是因為其在核酸和蛋白質分子形成、血氧傳輸、人體能量代謝等大量生命現象中的生化反應中充當還原劑、穩定劑。

自然界存在硝化菌、鐵細菌、一氧化碳細菌等多種無光合作用的自養型生物，但它們都無法支撐獨立的生態圈群落。至今，人類只在海底熱泉的火山口，發現完全以硫化細菌為食物鏈基礎、與光合作用生態圈迥然相異的生命體系。很多學者形成的共識是生命的初始舞臺誕生于極端的地質環境，因為一馬平川的環境很難產生劇烈的物質轉化與化學反應，只有星球撞擊、板塊運動、地震火山才能孕育豐富的地貌與生命的火花。而海底熱泉的極端生態，很可能與地球形成的早期環境類似，無疑是我們探索生命本源的極佳樣本。

▲富含二硫化物、多硫化物的營養水果榴蓮（圖片來源：By Ismael Cacharro [CC BY-SA 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0)], from Wikimedia Commons）

硫元素對于人的飲食健康也非常重要。榴蓮、洋蔥、大蒜這些有著“怪怪味道”的果蔬富含硫化物，其實是大自然因地制宜賜予人類的保健品，可殺菌消炎、活血化瘀、促心肺功能、抗血管老化。比如，有兩種重要的硫化物，具有強大的解毒和免疫調節作用：二甲基砜（MSM）對于鎮痛消炎、疏通血管、促進膠原蛋白合成、促進糖類物質代謝具有重要作用；含有硫巰基的谷胱甘肽（GSH）則具有廣譜解毒功能，也是人體細胞內最重要的抗氧化劑，可通過持續清除自由基的方式，保護眾多含巰基蛋白酶的活性。

藥明康德：請您介紹一下人類應用硫化學的歷史和現狀各有哪些亮點。

姜雪峰教授：單質硫磺作為一種重要化學材料，很早就被人類發現并使用，起初應用于熏香漂白、洗發去屑。中西方許多著名溫泉中都富含硫磺，古代西方一些公共浴池也直接利用硫磺消毒。中國早在先秦時代就開始開發天然硫磺礦藏，用于四大發明火藥的制造。

如今，人們更加認識到硫元素價態豐富，可形成結構多樣的化合物。硫化物是當代許多暢銷藥物中不可或缺的成分：小分子藥物合成中，含有硫元素的基團是抗擊不少病原體的活性位點，比如青霉素、頭孢、磺胺類藥物具有廣譜抗菌作用。同時，過硫鍵廣泛存在于生命體中，和青蒿素中的過氧橋一樣具有多種生理功能，也具備抗真菌、病毒、原蟲的潛在藥用價值；過硫鍵還是抗體偶聯藥物（ADC）中常用的連接子（Linker），以綴合大分子抗體與小分子細胞毒性藥物，形成對腫瘤靶細胞的選擇性殺傷作用。

▲從無機硫向有機硫的轉化可能解釋相關生命起源的一些現象（圖片來源：《Chemistry An Asian Journal》雜志）

藥明康德：您認為研究和發展綠色硫化學的挑戰與機遇有哪些？針對無機硫替代有機硫的綠色試劑，您的團隊還提出了新穎的“面具策略”，請您介紹一下。

姜雪峰教授：不少硫化物（比如硫巰基化合物）散發強烈的刺鼻惡臭，雖然沒有讓所有化學家望而卻步，但確實使硫化學的發展、應用和生產受到嚴重阻礙。其實，由于硫的孤對電子化學性質活潑、價態豐富，也導致易氧化、容易使金屬催化劑失活并終止催化循環，這些都是橫亙在硫化學研究者面前的嚴峻挑戰。但硫元素對于生命活動、醫藥和化工研發意義重大且前景廣闊，我們應有的社會擔當就是要在現階段介入相對初級的研究項目，從而開拓未來的科學新領域和產業新方向。硫化學研究一旦解決相關的棘手科學問題，就可以同時實現兩方面的突破。

從無機硫到有機硫的轉換看似簡單，但要跨越較多障礙，硫醚、過硫、亞砜、砜、磺胺等化合物的合成都需要不同的價態思考。我們努力針對不同類型的重要含硫有機物，設計建立幾類多功能硫試劑，并建立起試劑的多樣性使用規律，系統地打造綠色硫化學轉化體系中的所有硬件和軟件。我們希望逢山開路、遇水架橋，目前已經完成了某些“路基”的鋪設，希望未來這條綠色反應體系的康莊大道能被世界學界和產業所銘記。

面具策略的主旨即在硫化物反應底物上引入一個“面具”基團，恰到好處地控制該底物的多樣性反應活性?？梢栽跀盗可峡刂啤皢瘟颉?、“雙硫”、“三硫”、甚至“四硫”的引入，還可以在氧化態上控制引入“硫醚”、“亞砜”、“砜”，針對多官能團藥物修飾的不同需求產生“親核硫源”、“親電硫源”、“自由基硫源”的多樣性功能，以滿足不同藥物的合成與修飾需求。我們繼續運用“面具”理念，將作為“面具”基團的SO₃分子引到裸露的巰基上：SO₃分子可對硫原子上的孤對電子產生吸電作用，弱化硫對金屬催化劑的毒化作用（電性要求）；SO₃分子的大位阻還可掩蔽硫電子軌道并避免其氧化自偶聯（位阻要求）；再者，SO₃分子的電子共振效應可調節硫原子電子流向（共振要求）。這一概念利用無臭綠色硫化試劑，為過渡金屬催化的硫化學帶來了一系列新特性。

▲面具效應（圖片來源：《Organic & Biomolecular Chemistry》雜志）

藥明康德：這么看來，單獨硫原子引入的一些瓶頸問題已經有了較好突破，那么你前面提到的其他形式的硫呢？

姜雪峰教授： 舉一個“過硫試劑”的例子：傳統過硫鍵構建兩個硫原子分別來自兩種不同的反應對象，不僅限制反應效率和適用范圍，還帶來諸多硫巰基氧化不兼容、毒化金屬催化的問題。我們團隊至今已經設計了四代過硫化試劑，不同的“面具”讓它們各自分別擁有了不同的屬性。然而新的矛盾又再次出現：硫硫鍵鍵能遠低于常見的其他化學鍵鍵能，反應活性極高，此時如何“保持弱鍵，斷裂強鍵”便成了試劑成功使用的另一個挑戰。運用“面具”的電子、立體以及偶極性質，依據動力學與熱力學的交互調控，即可如我們所愿高兼容性引入敏感而有用的“雙硫”。

▲一步雙硫化新試劑：弱鍵保持，強鍵重組（圖片來源：《德國應用化學》雜志）

最近，我們又在過硫結構的外端成功的裝上OMe這個新型的“面具”，從而反轉了電性，獲得了更為廣譜的親電過硫試劑。隨后的試劑使用探索表明，該類試劑可在非常溫和的條件下與各類功能分子作用，獲得與碳親核試劑、氮親核試劑、硫親核試劑的多樣性偶聯，實現了多種天然產物和藥物的后期修飾，建立了豐富的多硫結構化合物庫。這一過硫試劑的設計與建立，為更廣闊的多硫生命現象解釋和多硫藥物發現開辟了一條快速通道。期待著“硫循環”藏寶圖的全面展開。

▲傳統反應策略與“面具”策略的聚硫化反應比較（圖片來源：《Nature Communications》雜志）

利用多種策略，我們還對許多藥物進行了無官能團保護的直接后期硫化修飾，從而篩選出多發性骨髓瘤藥物來那度胺的硫化衍生物，活性遠高于來那度胺本身，且可以應用于對來那度胺無效的淋巴瘤細胞，目前該化合物正在做進一步生物利用度評價。

藥明康德：工作之外您還有哪些愛好？對學習科研有哪些正面的促進效果？

姜雪峰教授：我喜歡跑步，長跑會帶來獨特的靈感思辨和感恩頓悟，全年無休風雨無阻地奔跑，在四季變換中感受天地自然的饋贈，冥想每個課題的困惑，感恩父母師友的激勵。痛苦與挫折都是生命的張力，只有酸甜苦辣摻拌才是真實豐滿的人生。不論平凡的你我還是閃亮的名人，都有自己的壓力和挑戰，只要盡力就已足夠。

在一場又一場馬拉松的較量中，一時的快慢和名次并不重要，每一個驛站都是人生的積淀。所以，堅持不懈而不輕言放棄，不應冒進卻要步步為營：有時候當你為某一個科學問題朝思暮想卻無法突破，貌似讀書百遍又回到原點，然而每一次你回到原點的高度都會有所不同，許多科學突破正是通過這種螺旋式的上升來實現。在科研攀峰的過程中，我們既需要不斷制定明晰切實的小目標，也要珍視每一個靈感并在細節上保持耐心和平常心，即使小失敗也可能是通往成功的道路。

▲姜雪峰教授參加半程馬拉松賽

藥明康德：綠色化學的發展面臨哪些挑戰？您對硫化學的未來有哪些激情的暢想？

姜雪峰教授：化學工業為社會進步做出了巨大貢獻，然而一些生產帶來的污染和安全風險也日益受到關注。大家對化工產業缺陷的關注需要理性看待，對缺陷的批判正是推動社會進步的重要因素。科學發展是循序漸進的，創造物質的化學挑戰人類智慧與耐力的極限，要實現全面清潔和安全的合成體系需要不斷地積累和沉淀。

有機合成從19世紀發展至今，逐步走向成熟的過程卻仍然存在諸多瓶頸問題亟待解決?；瘜W家幾乎可以制備出所有人類想要的小分子，然而與功能性相伴的卻是污染與安全風險兩個痛點。如果我們為了合成某種藥物去治療100位癌癥病人，而導致環境污染使1000位健康人面臨患病風險，那一定不是可持續發展之道。其實社會經濟發展從粗放到集約的轉變，正需要青年科學家重新審視合成化學的新需求。

多年來試劑綠色化和步驟經濟化始終是我們團隊的宗旨，希望能夠最終構建從無機硫向有機硫轉化的綠色硫化學體系，實現我們對“硫循環”的全面系統的理解，為打造工業4.0時代的環保無污染的醫藥生產鏈貢獻自己的一份力量。