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綠色化學12條原則

“綠色發展”涉及諸多行業，綠色化學就是領域之一。綠色化學也被稱為環境友好化學或可持續化學，目前廣為接受的定義是由化學家Paul Anastas和John C. Warner共同提出的，將能減少或避免應用和產生有害物質的化學產品與工藝設計稱為綠色化學。兩位科學家還開創性提出如今被奉為圭臬的綠色化學12條原則（圖1），這些原則為評判一個合成路線、一個生產過程和一個化合物是不是“綠色的”提供了評判依據與標準。

圖1. 綠色化學12條原則

符合綠色化學12條原則的經典案例是2005年的諾貝爾化學獎（圖2）。來自法國和美國的三位科學家發現了一種烯烴復分解（olefin metathesis）的催化反應過程，即兩個烯烴在催化劑作用下生成兩個新的烯烴，被視為一種新穎、有效的形成碳碳雙鍵骨架的新方法。該反應由于更有效、簡單易行且對環境更有利而成為化工行業，尤其是制藥業與材料工業中的常用手段，對環境和社會意義重大。

圖2. 2005年諾獎化學獎三位得主

綠色制藥技術

綠色化學在制藥領域同樣舉重若輕，大有可為。通過應用以環保為目的、降低三廢生成物排放的先進手段，能大幅提高制藥行業現代化水平，同時實現環境可持續發展。

1.催化技術

催化是自然界中普遍存在的重要現象，應用催化劑能改變化學反應速率，幾乎遍及所有化學反應，數據顯示大約90%的化工產品都是借助催化過程生產的。除了傳統催化劑外，生物催化越發受到制藥企業關注，或將成為替代過渡金屬催化劑的首選技術。比如GSK和Merck都在利用生物催化技術大規模生產公斤級的藥物制劑，應用于從藥物發現到臨床階段乃至最終上市的整個藥物開發過程中。而且利用酶技術能快速合成傳統有機化學不易制造的復雜藥物分子，這為藥物發現的早期階段提供更多候選藥物。

2.連續反應技術

連續反應技術經過幾年發展，已從小眾的學術應用研究轉化為公認的工業技術，其優點是安全、高效、高質與成本較低。連續反應技術可根據具體反應過程和目標靈活調整，既能適應小試規模下的反應，也可以滿足大規模的工業化生產。據Green Chemistry的一篇綜述顯示，近50家歐洲藥企選擇連續反應技術的主要原因就是該技術具有安全性高、環境友好和產品優質的優勢。

3.有機電合成與光化學合成

通過電化學方法合成有機物稱為有機電合成，其在有機物化工生產中得到廣泛應用。實際上，有機電合成已經歷了170余年漫長歷史，因此被稱為“古老的方法、嶄新的技術”。電合成的本質是基于電解來合成有機化合物，反應通過電極上的電子得失來完成，具有能源清潔、綠色環保的特點。有異曲同工之妙的是有機光化學合成技術，基本原理是反應物分子吸收光能由基態躍遷到激發態，成為活化分子，然后引發化學反應，也是合成化學領域中最為活躍和蓬勃發展的領域之一，同樣具有潔凈、節能、反應類型多樣等優點。

除了上述技術外，現代綠色制藥技術還有能控制化學反應，提升制藥精準性的磁化學技術；提升化學反應速率及效率，提高藥品產量的微波技術；以及超臨界流體技術（SCF），能替代具有較高毒性的有機溶劑起到介質的作用，因此也有較高應用價值。

綠色制藥應用實例

制藥工業中半合成氨芐青霉素和阿莫西林就是很好的應用新酶反應的例子。

傳統合成中，首先將青霉素G（R = H）中的活性氫被甲硅烷基置換保護，然后在-40℃下與五氯化磷反應形成氯亞胺酸酯（1），隨后水解得到所需的半合成青霉素的重要原料6-APA（圖3）。

圖3. 6-APA傳統合成途徑

但目前該合成已經在很大程度上被青霉素G酰基轉移酶的新酶促反應所取代，該合成能在略高于室溫的水中發生，并且不需要甲硅烷基保護基團。據統計，每年有超過10,000公噸的6-APA是通過更環保的酶促工藝制造的，由此成為綠色化學的代表性案例。

另一個催化反應案例是Merck在西他列汀（sitagliptin）的生產中，改進工藝形成第三代生物催化轉氨酶工藝。相比二代技術，更符合安全、原子經濟、防止廢物產生和節省能源的綠色制造理念。首先，避免了有毒金屬銠的使用，其次取消了高壓、高溫氫化的需求，并將其替換為在常溫常壓下運行的工藝，這使得生產過程更安全、能耗更低，成本更低。值得一提的是，生物催化轉氨酶往往是經過生物技術“進化”和改造后的工程酶，能定向合成滿足純度需求的產品，而過渡金屬催化劑通常不具有這種高度定制性。據統計，目前全球制藥公司研發管線中的25%~75%藥品應用了生物催化技術。

Roche在合成吡啶并咪唑類藥物時同樣考慮了綠色化學原則。原始合成路線中涉及3-氨基戊烷-1,5-二醇，該氨基二醇中間體是高度水溶性的，難以從含水反應混合物中分離并且萃取需要大量二氯甲烷。通過精簡與改進工藝，Roche以容易獲得且更廉價的化合物作為反應起始物，使用更易回收和再循環的單一溶劑，最后在非水條件下使用酸性樹脂純化3-氨基戊烷-1,5-二醇，產物最終的總收率為89％，API純度為99.5％。

綠色化學制藥技術關系到經濟效益、社會效益和環境效益，對生態可持續發展和提升生活質量具有重要意義。呼吁全球制藥企業不斷開拓創新，研發和采用更多綠色制藥技術造福社會！

參考來源：

1、Green Chemistry https://www.encyclopedia.com/science-and-technology/chemistry/chemistry-general/green-chemistry

2、12 Design Principles of Green Chemistry

https://www.acs.org/content/acs/en/greenchemistry/principles/12-principles-of-green-chemistry.html

3、 Going Green with Biocatalysis

http://www.pharmtech.com/going-green-biocatalysis

4、 Pharmaceutical Manufacturers Go Green

http://www.pharmtech.com/pharmaceutical-manufacturers-go-green

5、 試論制藥工業中的綠色化學技術. 化工管理 周偉 2017年12月