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童坦君

童坦君，1934年生于浙江寧波，1959年畢業(yè)于北京醫(yī)學(xué)院，同年考取本校生物化學(xué)專業(yè)研究生，師從劉思職院士，從事腫瘤生物化學(xué)研究。1988年后轉(zhuǎn)向細(xì)胞衰老的分子機(jī)理研究，建立細(xì)胞衰老評價體系，揭示p16等細(xì)胞衰老相關(guān)基因的作用機(jī)制、基因調(diào)控及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)理；發(fā)現(xiàn)并克隆多個衰老基因，開展細(xì)胞衰老與整體衰老分子連接點(diǎn)的研究。曾任北京大學(xué)校學(xué)術(shù)委員會委員，現(xiàn)任北京大學(xué)衰老研究中心主任，中國老年學(xué)學(xué)會衰老與抗衰老科學(xué)委員會榮譽(yù)主任委員，衛(wèi)生部老年醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室學(xué)術(shù)委員會主任。2005年當(dāng)選中國科學(xué)院生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)學(xué)部院士。

1978年童坦君被教育部選拔為中美建交前52名首批訪美學(xué)者之一，赴美從事腫瘤血管生長因子與燕窩糖肽的研究。學(xué)習(xí)結(jié)束時，獲得美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）頒發(fā)的博士后研究結(jié)業(yè)證書，成為中國第一批獲得美國NIH博士后結(jié)業(yè)證書的學(xué)者之一。赴美期間童坦君敏銳地覺察衰老研究的新風(fēng)向，歸國后旋即轉(zhuǎn)向衰老研究。數(shù)十年如一日……發(fā)現(xiàn)衰老因子，建立細(xì)胞衰老評價體系，把中國衰老研究帶入國際前沿；為謀國家科技長遠(yuǎn)發(fā)展大計(jì)，力主改革中國博士后制度；身為科學(xué)家以學(xué)術(shù)研究和傳播科學(xué)為己任，積極創(chuàng)辦網(wǎng)站開展科普宣傳。

刻苦攻讀——從中國到美國

1934年8月，童坦君出生在浙江慈溪江北區(qū)莊橋鎮(zhèn)，一個稻花飄香的小鄉(xiāng)村，家里事無巨細(xì)都由母親打點(diǎn)，父親則在上海的華成煙草公司當(dāng)會計(jì)。雖然父親有固定的職業(yè)，但畢竟只是個小職員，所以家庭條件比較艱苦。幼年的童坦君，甚至連雙合腳的布鞋都穿不上。由于營養(yǎng)不良，童坦君5歲時得了佝僂病，影響到發(fā)育，身材一直沒有長起來。

1941年，寧波淪陷在日本的鐵蹄之下，讀小學(xué)二年級的童坦君，隨母親從鄉(xiāng)下搬到了寧波市區(qū)。現(xiàn)在他還記得當(dāng)時，日軍飛機(jī)經(jīng)常對寧波進(jìn)行轟炸和掃射。每逢聽到日軍飛機(jī)的轟鳴聲，外婆就讓童坦君躲在桌子下面。那時霍亂流行也時有發(fā)生，在童坦君就讀的小學(xué)對面有一家醫(yī)院，童坦君經(jīng)常看見人活著進(jìn)去卻躺著出來。戰(zhàn)火和疾病在童坦君幼小的心靈中留下深深地印記。

1942年，童坦君離開寧波，到上海投奔父親，并考入上海清心小學(xué)繼續(xù)讀書。清心小學(xué)是一所教會學(xué)校，注重英語教學(xué)，童坦君在這里打下了良好的英語基礎(chǔ)。1947年，童坦君憑借優(yōu)異成績考入上海育才中學(xué)，這所中學(xué)教學(xué)質(zhì)量好且學(xué)費(fèi)低廉，是窮人家的孩子向往的學(xué)校。1948年童坦君上初中二年級時，意外的事情發(fā)生了，他被座位后面的同學(xué)傳染上肺結(jié)核，被迫休學(xué)養(yǎng)病。當(dāng)時國內(nèi)已有鏈霉素，雖然治好了他的病，但是鏈霉素的副作用嚴(yán)重地影響了他的聽力。病愈后，童坦君不甘心落后同齡人，奮發(fā)努力，直接考取了上海光實(shí)中學(xué)的高一年級，追上了同齡的學(xué)生。休學(xué)期間，童坦君閱讀了《魯迅全集》《明史》《史記》等著作，文學(xué)修養(yǎng)顯著提高，甚至萌生當(dāng)作家的念頭。但是生病的經(jīng)歷使童坦君更覺得健康重要，所以報考了醫(yī)學(xué)院。

1954年，童坦君考入北京大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)療系，在追求民主與科學(xué)的“五四”精神影響下，童坦君對科研產(chǎn)生了濃厚的興趣。大學(xué)二年級時參加了科研小組，獲得了進(jìn)入圖書館書庫的資格，有機(jī)會飽覽群書。沒想到意外再次發(fā)生，1959年童坦君畢業(yè)前夕，在臨床實(shí)習(xí)中被病人傳染上了肝炎，必須住院休養(yǎng)。這種情況下，童坦君不能參加工作分配，只能繼續(xù)做研究生。當(dāng)時生物化學(xué)是大家公認(rèn)最難的學(xué)科，童坦君知難而上，考取了北京大學(xué)著名生物化學(xué)家劉思職院士的研究生，開始肝癌大鼠的氨解毒研究。由于刻苦努力，學(xué)業(yè)順利，1964年畢業(yè)后留校任教。

1978年，機(jī)遇降臨，童坦君通過赴美留學(xué)選拔考試，首先進(jìn)入美國約翰霍普金斯大學(xué)學(xué)習(xí)，半年后轉(zhuǎn)入美國國立衛(wèi)生研究院進(jìn)行博士后研究。

在美國學(xué)習(xí)的時間里，童坦君接觸到細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)，這些前沿科學(xué)開拓了他的眼界，使他察覺到世界醫(yī)學(xué)領(lǐng)域里衰老研究的新動向，萌發(fā)了回國轉(zhuǎn)向衰老研究的念頭。

把握契機(jī)——從腫瘤到衰老

在美國NIH做博士后期間，一次童坦君和吳秉銓去參加一個華僑聚會,吃飯時談到回國的打算，大家覺得，中國即將面臨嚴(yán)峻的老齡化問題，但目前只關(guān)注老年病的臨床治療和社會養(yǎng)老問題，而對衰老的基礎(chǔ)研究重視不夠，美國早已開展了該領(lǐng)域的研究，中國相對落后。

1981年童坦君回國后，恰好妻子張宗玉教授實(shí)驗(yàn)室里要處理一批年齡較大的小白鼠，白白處理掉太可惜，于是他們就“廢物利用”用小白鼠做起了衰老實(shí)驗(yàn)，1982年共同創(chuàng)建了衰老分子機(jī)理研究室，其間童坦君仍然跟隨劉思職院士做腫瘤研究。腫瘤是細(xì)胞過度生長導(dǎo)致，衰老是細(xì)胞停止生長導(dǎo)致，腫瘤和衰老之間是一對此消彼長的辯證關(guān)系。1988年童坦君第二次訪美回國后，開始專一開展衰老的分子水平研究。1992年，張宗玉因公派赴美一年，童坦君就此全面接手張宗玉的衰老課題進(jìn)行研究工作。1993年，童坦君成功申請中國自然科學(xué)基金項(xiàng)目“衰老分子機(jī)理與生物學(xué)年齡的研究”，也是他第一個衰老領(lǐng)域的重點(diǎn)研究項(xiàng)目，共獲得58萬元經(jīng)費(fèi)支持，這在當(dāng)時是非常可觀的資助。

最初從事衰老研究，童坦君主要是重復(fù)國外已有而中國還未開展過的項(xiàng)目。例如國外已開展端粒長度的研究，但中國人的端粒長度和外國人是否有差異？中國人的端粒每年縮短多少？男女是否有差異？測定端粒長度成為童坦君的一項(xiàng)重要工作。童坦君認(rèn)為當(dāng)務(wù)之急是追趕國際水平。局面逐漸打開之后，童坦君帶領(lǐng)其實(shí)驗(yàn)室開始了創(chuàng)新研究，例如在基因水平上構(gòu)建衰老指標(biāo)、細(xì)胞衰老的基因表達(dá)調(diào)控研究等。

2000年，童坦君再次獲得國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目，開展“衰老的細(xì)胞與分子機(jī)理研究”。此研究以國際公認(rèn)的人二倍體成纖維細(xì)胞為主要對象，童坦君團(tuán)隊(duì)首次確定了p16與端粒及細(xì)胞壽命的關(guān)系，系統(tǒng)揭示了p16影響細(xì)胞衰老的分子機(jī)制以及p16在不同年齡細(xì)胞中表達(dá)的調(diào)節(jié)機(jī)制。這些發(fā)現(xiàn)對細(xì)胞衰老的機(jī)制研究具有重要意義。此外，課題組創(chuàng)建了估算人類細(xì)胞“年齡”的基因水平生物學(xué)指征，建立了一套評估細(xì)胞衰老的定量指標(biāo)，包括：端粒長度、細(xì)胞增殖能力、衰老相關(guān)?茁-半乳糖苷酶活性、晚期糖基化終末產(chǎn)物、DNA損傷修復(fù)能力、DNA甲基化程度和線粒體DNA片段缺失的測定，以及“細(xì)胞衰老標(biāo)志基因”α-2-巨球蛋白的表達(dá)水平等。這些成果均填補(bǔ)了國內(nèi)空白，多數(shù)已處于科學(xué)前沿。

2007年童坦君團(tuán)隊(duì)承擔(dān)了“細(xì)胞衰老相關(guān)新基因的功能”的研究。在此項(xiàng)工作中，童坦君率先將細(xì)胞生物學(xué)與分子生物學(xué)理念和技術(shù)引入老年醫(yī)學(xué)衰老機(jī)理研究，從分子和細(xì)胞水平深入揭示衰老的生理過程。此次研究發(fā)現(xiàn)了3個與復(fù)制性衰老相關(guān)的新基因，包括：延緩衰老的RDL（replicative senescence down-regulated Leo1-like），CSIG （cellular senescence-inhibited gene）以及加速衰老的TOM1（target of Myb 1），并對RDL和CSIG進(jìn)行了基因克隆。研究發(fā)現(xiàn)，CSIG通過抑制PTEN的翻譯而延緩細(xì)胞衰老，RDL可能通過抑制p16的表達(dá)而延緩細(xì)胞衰老，而TOM1則可通過促進(jìn)p16和p21表達(dá)，進(jìn)而加速細(xì)胞衰老。同時還發(fā)現(xiàn)p21的新功能，即保護(hù)衰老細(xì)胞免于凋亡。

童坦君在負(fù)責(zé)的國家“973”計(jì)劃項(xiàng)目課題“細(xì)胞復(fù)制性衰老的機(jī)制”研究中，圍繞細(xì)胞復(fù)制性衰老的分子機(jī)制，解析了衰老的分子途徑。此項(xiàng)研究通過確定模式生物“長壽基因”SIRT1 與Lsh 基因在人類細(xì)胞的有效性，揭示了整體衰老與細(xì)胞衰老的分子連接點(diǎn)。童坦君及其團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)p16可以在轉(zhuǎn)錄水平受SIRT1、PPAR-γ、HBP1 等調(diào)控；發(fā)現(xiàn)原癌基因ras 通過HBP1 促進(jìn)p16表達(dá)是其引起人類細(xì)胞早老的原因之一；發(fā)現(xiàn)Nsun2 介導(dǎo)的p16 3’非翻譯區(qū)甲基化是后者穩(wěn)定性的決定因素之一。此外，還證明了泛素化E3 連接酶WWP1 可通過降解P27 蛋白延緩細(xì)胞衰老。

2010年以后，童坦君率領(lǐng)團(tuán)隊(duì)成員進(jìn)行了“長壽基因SIRT1在細(xì)胞衰老過程中的轉(zhuǎn)錄調(diào)控研究”。此研究揭示了環(huán)境因素（激素、藥物、氧自由基等）干預(yù)衰老過程的部分機(jī)制。首次報道PPAR-γ通過抑制去乙酰化酶SIRT1加快衰老進(jìn)程，揭示了PPARγ-SIRT1負(fù)反饋環(huán)路調(diào)節(jié)的存在，證明了SIRT1在生理?xiàng)l件下可延緩人類細(xì)胞衰老，是整體衰老與細(xì)胞衰老的分子連接點(diǎn)。

童坦君團(tuán)隊(duì)在“表觀遺傳調(diào)節(jié)分子FOXA1與HDAC4對細(xì)胞衰老進(jìn)程的影響及其機(jī)理”的研究中，在國際上首次發(fā)現(xiàn)了FOXA1 除作為p16INK4a的轉(zhuǎn)錄因子外，還參與了p16 INK4a 啟動子區(qū)染色質(zhì)構(gòu)象的動態(tài)變化，而且FOXA1 上游受到PRC2的抑制性調(diào)節(jié)，二者以相互拮抗的方式共同參與p16INK4a 的調(diào)節(jié)。更重要的是，童坦君團(tuán)隊(duì)首次報道了與FOXA1 結(jié)合的p16INK4a 增強(qiáng)子元件，該元件中含有一個與二型糖尿病發(fā)生密切相關(guān)的SNP 位點(diǎn)，其多態(tài)性直接影響了FOXA1 的結(jié)合，進(jìn)而影響了p16INK4a 的激活及細(xì)胞衰老的進(jìn)程。

童坦君領(lǐng)導(dǎo)的衰老研究團(tuán)隊(duì)，從無到有，開創(chuàng)了中國衰老基礎(chǔ)研究的先河，獲得了豐碩的成果，論文多次被國內(nèi)外引用，得到了國際同行們的廣泛關(guān)注與認(rèn)可。

目光高遠(yuǎn)——引介博士后制度

作為第一批在美國獲得博士后證書的中國學(xué)者，童坦君感受到博士后制度為科學(xué)技術(shù)領(lǐng)域帶來的優(yōu)勢，他將博士后比喻為科研的突擊隊(duì)，認(rèn)為博士后是培養(yǎng)科學(xué)精英的必經(jīng)階段。博士后是處于創(chuàng)新思維最活躍的階段，要想提高中國的科學(xué)研究水平并趕超世界強(qiáng)國，必須建立高質(zhì)量的博士后隊(duì)伍，充分發(fā)揮博士后的優(yōu)勢力量。

中國的博士后制度建立于1980年，經(jīng)過20多年的摸索和精心培育，雖然初成規(guī)模，但是帶有強(qiáng)烈計(jì)劃經(jīng)濟(jì)色彩的中國博士后制度，招收規(guī)定繁雜、限制多、科研項(xiàng)目的基礎(chǔ)作用和導(dǎo)師的核心作用發(fā)揮不完善，導(dǎo)致了中國的博士后隊(duì)伍相較于發(fā)達(dá)國家，規(guī)模小、時間短、效率低，潛力發(fā)揮不充分。若要中國的學(xué)術(shù)發(fā)展能夠擁有源源不竭的精英隊(duì)伍，進(jìn)一步提升我國的科研水平，就必須采取相應(yīng)的改革措施。

2005年童坦君當(dāng)選為中國科學(xué)院院士后，在院士大會上，他圍繞著“提高質(zhì)量，穩(wěn)步擴(kuò)大”的理念，本著市場化這一基本方向，與方精云和曾益新兩位院士帶頭提出了中國博士后制度改革的提案。

首先，童坦君明確了博士后的定位。他認(rèn)為博士后培養(yǎng)與研究生培養(yǎng)不盡相同。研究生以學(xué)為主，培養(yǎng)為輔，博士后則是“培養(yǎng)與使用相結(jié)合”，博士后是介于學(xué)生身份與工作人員身份的中間狀態(tài)。在“培養(yǎng)”博士后的同時，要強(qiáng)調(diào)“使用、效益和產(chǎn)出”三個環(huán)節(jié)。對此，童坦君建議引入博士后競爭機(jī)制與鼓勵機(jī)制。在既有封頂又有保底的情況下，根據(jù)博士后的資歷和業(yè)績給予相應(yīng)的待遇和保障。

針對帶有計(jì)劃經(jīng)濟(jì)色彩的中國博士后制度，童坦君及多位院士聯(lián)名提出“以項(xiàng)目為基礎(chǔ)、以導(dǎo)師為核心”，作為中國博士后管理制度市場化運(yùn)作的基本理念。這就意味著博士后的各方面管理都要從項(xiàng)目的需求出發(fā)，政府不再對博士后年限、學(xué)科種類、論文發(fā)表等條件作過多的規(guī)定與限制。導(dǎo)師可按需求決定博士后招收數(shù)目、在站時間長短以及待遇高低等情形。

童坦君認(rèn)為作為科學(xué)研究中堅(jiān)力量的博士后，其數(shù)量要保證充足。他指出，國家應(yīng)該增加投入，為博士后營造更好的科研環(huán)境以及生活質(zhì)量，吸引更多的國內(nèi)外優(yōu)秀博士畢業(yè)生加入到科研隊(duì)伍中，以穩(wěn)步擴(kuò)大博士后隊(duì)伍。

資金在博士后制度市場轉(zhuǎn)型中也是一個重要的影響因素。童坦君強(qiáng)調(diào)，單純地依賴中央財(cái)政專項(xiàng)經(jīng)費(fèi)招收博士后無法滿足博士后事業(yè)的長足發(fā)展，經(jīng)費(fèi)來源多元化與投資主體多元化是博士后管理制度改革的必經(jīng)之路。他提出國家、科學(xué)院、研究單位、合作導(dǎo)師的共同經(jīng)費(fèi)支持是一個很好的模式。童坦君的建議得到積極響應(yīng)，中國科學(xué)院成立專門小組開展博士后制度改革。

作為科學(xué)家，童坦君根據(jù)多年科研經(jīng)驗(yàn)，考慮國家發(fā)展需求，分析并論證了博士后改革的必要性和舉措，適時提出建議。今天，在中國的科研院所和各個高校，博士后已經(jīng)成為不可缺少的科研力量，童坦君等多位院士功不可沒。

參考資料

[1] 中國科學(xué)報，童坦君：君子坦蕩厚積薄發(fā) 衰老世界探究引領(lǐng)