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一、抗腫瘤1類新藥Akt抑制劑Hu7691的研發(fā)及成果轉(zhuǎn)讓

類型：1類新藥臨床試驗(yàn)批件及成果轉(zhuǎn)讓

主要完成人：胡永洲、楊波、何俏軍、董曉武、翁勤潔

簡介：蛋白激酶B（Akt）在超過50%的腫瘤中過度活化，已成為抗腫瘤藥物研發(fā)的熱門靶點(diǎn)之一。基于國內(nèi)外在研Akt抑制劑亞型選擇性差進(jìn)而導(dǎo)致的心臟毒性和高血糖癥兩大亟需解決的臨床問題，聚焦Akt抑制劑亞型選擇性的提高，經(jīng)自主設(shè)計(jì)、優(yōu)化篩選獲得具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新分子實(shí)體Hu7691。Hu7691在提高藥效的同時(shí)可顯著降低心臟毒性和高血糖癥，與現(xiàn)有臨床在研Akt抑制劑相比具有明顯優(yōu)勢(shì)。

目前該候選藥物已完成臨床前研究，獲得國家藥品監(jiān)督管理局臨床試驗(yàn)許可（通知號(hào)2020LP00826），并以總金額1億元人民幣將Hu7691的獨(dú)家開發(fā)權(quán)利轉(zhuǎn)讓于廣州市力鑫藥業(yè)有限公司。

二、醋酸吡可利布的抗急性白血病臨床試驗(yàn)

類型：1類新藥臨床試驗(yàn)批件

主要完成人：劉滔、胡永洲、李佳、周宇波、宋品嬈、童樂仙

簡介：急性白血病是惡性程度極高的血液腫瘤，其中FLT3基因突變的急性白血病預(yù)后差、易復(fù)發(fā)，是臨床治療難題。前期通過生物信息分析與實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)CHK1抑制劑對(duì)FLT3突變細(xì)胞尤其敏感。CHK1是控制S和G2/M檢查點(diǎn)的主要激酶，是靶向抗腫瘤藥物研究的熱門靶標(biāo)之一，但目前無上市藥物。

課題組采用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)和骨架遷越等理性藥物設(shè)計(jì)，通過從分子到細(xì)胞再到動(dòng)物水平較為系統(tǒng)的生物學(xué)評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)候選化合物吡可利布，它有著全新骨架，具有更好的激酶選擇性、良好的成藥性、顯著藥效、治療窗口寬等特點(diǎn)。該項(xiàng)目于2020年8月獲得臨床試驗(yàn)批件。

三、腫瘤藥物耐藥的遺傳學(xué)與表觀遺傳學(xué)標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)與臨床解決方案研究

類型：國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃研究成果

主要完成人：曾蘇、陳樞青、周展、余露山、潘利強(qiáng)

簡介：圍繞抗腫瘤藥物耐藥，從基礎(chǔ)理論研究、核心關(guān)鍵技術(shù)攻關(guān)、樣本庫與生物信息學(xué)工具開發(fā)、基因檢測(cè)試劑盒開發(fā)、新藥研發(fā)和臨床解決方案，開展系統(tǒng)研究。在Cell等發(fā)表學(xué)術(shù)論文41篇，申請(qǐng)發(fā)明專利21項(xiàng)，授權(quán)7項(xiàng)，PCT 1項(xiàng)（4個(gè)國家授權(quán)），軟件著作權(quán)2項(xiàng)，構(gòu)建并發(fā)布數(shù)據(jù)庫4項(xiàng)，獲得藥物臨床試驗(yàn)批件2項(xiàng)；開展了2項(xiàng)由研究者發(fā)起的科研型臨床試驗(yàn)并取得了階段性的臨床成果，將研究成果應(yīng)用在面向人民生命健康的主戰(zhàn)場(chǎng)，為腫瘤藥物耐藥患者帶來實(shí)實(shí)在在的治療效果。國家衛(wèi)健委專家組認(rèn)為，項(xiàng)目完成了計(jì)劃任務(wù)和相關(guān)考核指標(biāo)，達(dá)到預(yù)期目標(biāo)和成效。同意通過綜合績效評(píng)價(jià)，總分88.2。

四、CDK2選擇性降解劑的發(fā)現(xiàn)及其誘導(dǎo)白血病細(xì)胞分化作用研究

類型：原創(chuàng)性研究論文

主要完成人：應(yīng)美丹、何俏軍、楊波、邵雪晶

簡介：急性髓性白血病AML是臨床高發(fā)的造血干細(xì)胞分化障礙性疾病，目前治療藥物難以滿足臨床需求，亟待研發(fā)新藥物。課題組于2018年首次報(bào)道了CDK2具有調(diào)控AML細(xì)胞分化的關(guān)鍵作用，發(fā)現(xiàn)沉默CDK2在體內(nèi)外模型上分化效果很顯著，率先提出CDK2可作為AML分化治療的全新靶標(biāo)（《Blood》，2018年）。由于CDKs激酶家族蛋白具有高度同源性，如何研發(fā)針對(duì)CDK2的選擇性抑制劑一直是領(lǐng)域內(nèi)重大難題。近期課題組與清華大學(xué)饒燏教授課題組合作，開發(fā)了首個(gè)靶向CDK2的選擇性PROTAC降解劑：CPS2。研究發(fā)現(xiàn)CPS2能促進(jìn)不同細(xì)胞系中CDK2的快速有效降解，而不會(huì)引起其他CDKs的降解，且對(duì)不同亞型的AML原代細(xì)胞分化效果顯著。這些研究成果有望為AML藥物治療提供嶄新策略。相關(guān)成果于近期發(fā)表在《Nature Chemical Biology》，并獲授權(quán)國家發(fā)明專利1項(xiàng)。

高選擇性CDK2降解劑的研發(fā)（上左：現(xiàn)有CDK2抑制劑的缺點(diǎn)；上右：CDK2降解劑的優(yōu)勢(shì)；下：CRBN E3酶-CPS2-CDK2三元復(fù)合物模型）

五、基于AI的藥物設(shè)計(jì)與藥靶發(fā)現(xiàn)方法研究

類型：階段性創(chuàng)新成果

主要完成人：侯廷軍、朱峰、李丹、康玉

簡介：構(gòu)建并更新了一系列輔助藥物設(shè)計(jì)或藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)的藥物信息學(xué)大數(shù)據(jù)平臺(tái)（CovIDB、PROTAC-DB、TTD、VARIDT和INTEDE），5項(xiàng)成果發(fā)表于《Nucleic Acids Research》，獲得領(lǐng)域內(nèi)的廣泛使用（輔助開展了抗新冠病毒藥物的重定位研發(fā)等）和引用（2項(xiàng)工作入選ESI高被引論文）；開發(fā)了基于AI的藥物設(shè)計(jì)和藥靶發(fā)現(xiàn)軟件系統(tǒng)（ChemFLuc、ASFP、ChemAGG、NOREVA和ANPELA），并基于這些軟件開展新藥發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用研究，獲得了一批結(jié)構(gòu)新穎的先導(dǎo)化合物和候選藥物分子，7項(xiàng)成果發(fā)表在《Nucleic Acids Research》、《Brief Bioinformatics》和《Journal of Medicinal Chemistry》等重要的生物醫(yī)藥國際期刊。獲批軟件著作權(quán)10項(xiàng)，申請(qǐng)國家發(fā)明專利10余項(xiàng)。該系列研究為開發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的AI藥物設(shè)計(jì)軟件系統(tǒng)，為加快創(chuàng)新藥物研發(fā)做出積極的貢獻(xiàn)。

基于AI的成藥性、毒性和專一性預(yù)測(cè)軟件平臺(tái)

六、SIRT1抑制劑煙酰胺有效干預(yù)索拉非尼手足皮膚反應(yīng)

類型：原創(chuàng)性研究論文

主要完成人：何俏軍、楊波、羅沛華、顏皓

簡介：手足皮膚反應(yīng)（HFSR）作為索拉非尼臨床應(yīng)用中最為嚴(yán)重的毒副反應(yīng)之一，極大影響患者的生活質(zhì)量并限制其在臨床的治療效果。HFSR發(fā)生機(jī)制未明，臨床缺乏有效干預(yù)策略。課題組首次發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞在HFSR中的關(guān)鍵作用，明確了血管內(nèi)皮細(xì)胞來源的s-HBEGF作用于角質(zhì)形成細(xì)胞，上調(diào)角質(zhì)化重要調(diào)控因子SIRT1的表達(dá)，進(jìn)而持續(xù)激活下游分化通路，最終導(dǎo)致過度角質(zhì)化的分子過程。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)SIRT1抑制劑煙酰胺具有干預(yù)HFSR的作用。臨床35位患者服用煙酰胺后，HFSR均顯著改善。目前已開展隨機(jī)對(duì)照Ⅱ期臨床試驗(yàn)。相關(guān)研究成果于2020年4月在《Cell Research》上發(fā)表。

索拉非尼誘導(dǎo)的HFSR分子機(jī)制

七、基于轉(zhuǎn)基因細(xì)菌納米囊泡的程序性抗腫瘤新策略

類型：原創(chuàng)性研究論文

主要完成人：彭麗華、王毛澤、高建青

簡介：皮膚黑色素瘤是一種位于表皮基底層與真皮層、進(jìn)展快、轉(zhuǎn)移迅速的惡性腫瘤。臨床常采用手術(shù)切除或光熱治療來清除腫瘤實(shí)體，但病灶深部殘留及彌散性分布的黑色素瘤細(xì)胞易導(dǎo)致術(shù)后腫瘤快速復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。本研究首次報(bào)道了利用轉(zhuǎn)基因工程菌制備納米囊泡經(jīng)修飾后構(gòu)建一種自帶活性蛋白，且兼具透皮、靶向功能，能同時(shí)提供光熱干預(yù)、控制釋放活性蛋白的多功能一體化納米制劑。該納米制劑涂布于腫瘤局部后，能通過納米尺寸效應(yīng)與皮膚的融合作用高效穿透角質(zhì)層，并進(jìn)一步特異識(shí)別黑色素瘤細(xì)胞，通過近紅外光熱效應(yīng)清除腫瘤實(shí)體，并響應(yīng)釋放活性蛋白，誘發(fā)殘存的腫瘤細(xì)胞凋亡，實(shí)現(xiàn)光熱-蛋白程序性干預(yù)，顯著增強(qiáng)抗腫瘤效果，延緩腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，為人體淺表腫瘤的治療提供全新策略。相關(guān)成果于2020年7月發(fā)表在《Science Advances》。

多功能一體化納米制劑的構(gòu)建與抗腫瘤作用示意圖

八、急性腎損傷靶向治療藥物—絲氨酸修飾殼聚糖-SS31前藥

類型：原創(chuàng)性研究論文

主要完成人：杜永忠、劉迪

簡介：急性腎損傷(AKI)發(fā)病迅猛，死亡率高，目前臨床缺乏有效的藥物治療手段。治療藥物的腎臟損傷部位-腎小管的遞送是影響其療效的重要原因。本研究首先發(fā)現(xiàn)了殼聚糖的天然陽離子特性可以賦予其體內(nèi)的快速腎臟分布；在此基礎(chǔ)上化學(xué)結(jié)合與腎損傷分子1 (Kim-1)的特異性相互作用的L-絲氨酸，設(shè)計(jì)合成了AKI腎靶向前藥—L-絲氨酸修飾殼聚糖-SS31(SC-TK-SS31)。SC-TK-SS31可將線粒體靶向抗氧化劑SS31有效遞送至腎小管上皮細(xì)胞；并響應(yīng)損傷部位的活性氧(ROS)釋放出SS31，保護(hù)線粒體、減少氧化應(yīng)激、炎癥和細(xì)胞凋亡，有效地緩解AKI。這種分步精確遞藥策略為腎臟疾病的治療藥物的設(shè)計(jì)與研發(fā)，提供了新思路。該成果于2020年10月在《Science Advances 》上發(fā)表，并被《Nature Reviews Nephrology》（2020年）重點(diǎn)關(guān)注。

SC-TK-SS31前藥響應(yīng)ROS釋放SS31，實(shí)現(xiàn)AKI安全高效治療

九、近紅外二區(qū)程序性光控基因編輯系統(tǒng)

類型：原創(chuàng)性研究論文

主要完成人：平淵、陳小紅、陳宇軒

簡介：基于近紅外二區(qū)（NIR-II）光控基因編輯系統(tǒng)可在NIR-II的光照下，通過光熱轉(zhuǎn)化啟動(dòng)Cas9質(zhì)粒的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，實(shí)現(xiàn)近紅外二區(qū)光控基因編輯。由于該系統(tǒng)可在細(xì)胞水平及動(dòng)物水平高效遞送Cas9質(zhì)粒，且NIR-II光具有深部組織穿透力，因而可以有效通過提高 CRISPR/Cas9介導(dǎo)的基因組編輯的時(shí)空特異性。相關(guān)成果于2020年2月在《美國科學(xué)院院刊 (PNAS)》上發(fā)表。

光控基因編輯用于保護(hù)小鼠免受急性肝損傷

十、血糖響應(yīng)智能胰島素/胰高血糖素復(fù)合貼片

類型：原創(chuàng)性研究論文

主要完成人：顧臻、王金強(qiáng)、李洪軍

簡介：課題組利用透皮微針貼片同時(shí)負(fù)載具有相反調(diào)節(jié)作用的兩種血糖調(diào)節(jié)激素—胰島素和胰高血糖素，并在小鼠模型上驗(yàn)證了其能隨血糖響應(yīng)實(shí)現(xiàn)可控釋放的功效。這一創(chuàng)新性研究模擬胰島中的α細(xì)胞和β細(xì)胞的功能，可根據(jù)血糖變化動(dòng)態(tài)調(diào)控兩種激素的釋放（高糖時(shí)促進(jìn)胰島素釋放；低糖時(shí)促進(jìn)胰高血糖素釋放），實(shí)現(xiàn)血糖水平的有效調(diào)節(jié)。該智能復(fù)合貼片有效地避免了頻繁的血糖檢測(cè)和胰島素劑量調(diào)控的不便，也為糖尿病患者因個(gè)體差異和生活方式改變所帶來的低血糖隱患提供了雙重安全保障。相關(guān)工作于2020年11月在《美國科學(xué)院院刊（PNAS）》上發(fā)表。

葡萄糖雙響應(yīng)復(fù)合貼片示意圖（紅色微針陣列模塊裝載胰島素；藍(lán)色微針陣列模塊裝載胰高血糖素）