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圖1.

此次新冠疫情在世界范圍內各領域都帶來了的極大影響。根據國際貨幣基金組織的預測，2020年，全球經濟下滑4.4%（損失11萬億美元），也是二戰以來最嚴重的衰退，2020年到2025年甚至將損失28萬億美元。如果沒有阻斷新冠病毒傳播的新藥或者疫苗普及，病毒的威脅將一直存在，全球經濟的復蘇將持續不平衡且不穩定。在文章發表之前，吉利德科學公司研發的瑞德西韋是唯一正式獲批的新冠病毒治療藥物。然而，世界衛生組織對瑞德西韋開展的大規模團結試驗的結果顯示其有效性仍存在疑問。此外，瑞德西韋的注射用藥方式給藥物的廣泛使用也帶來了一定難度。因此，可口服且療效更好的改良藥的快速研發將是十分重要的攻關任務。在這樣的大背景下，張緒穆教授團隊開展了對抗新冠病毒藥物的研究。

首先，研究團隊比較了瑞德西韋代謝產物GS-441524（脫去磷酰胺的核糖核苷母核）和瑞德西韋在Vero E6 (非洲綠猴腎) 、Calu-3 (人肺腺癌) 和Caco-2 (結直腸腺癌) 細胞系中的抗新型冠狀病毒SARS-CoV-2活性。在體外細胞實驗的研究顯示，GS-441524和瑞德西韋以劑量依賴的方式有效抑制SARS-CoV-2的復制，且不影響細胞增殖。細胞毒性實驗顯示，在濃度高達50μM時，GS-441524處理不會降低細胞活力，表明其安全性良好。

研究人員在研究GS-441524在大鼠中的藥代性質后，利用AAV-hACE2小鼠模型評價了化合物對新冠病毒感染的治療效果，發現注射GS-441524的小鼠在接種病毒后2天肺部病毒得到明顯清除。感染10天后取肺組織，病理切片顯示氣管、肺泡周圍空間到間質的炎癥細胞浸潤減輕。這些研究結果顯示 (圖2)，GS-441524在體內可以大幅度清除SARS-CoV-2病毒，有效緩解癥狀，且沒有造成體重下降。

圖2. GS-441524在AAV-hACE2小鼠模型中的抗SARS-CoV-2效果。 (B)對照組(黑色)和GS-441524處理組(紅色)小鼠體重變化；(C)每組2 dpi采集3只小鼠肺組織的病毒滴度； (D) hACE2轉導小鼠肺組織蘇木精-伊紅 (H&E) 染色。比例尺為500μm (上圖)和100μm （下圖）

最后，研究團隊測試了GS-441524對小鼠感染MHV（鼠肝炎病毒）的療效。研究發現GS-441524 能有效降低肝臟中的病毒載量，藥物灌胃或靜脈注射均顯示100%的存活率，與未加藥組12.5%的存活率相比，顯著降低了小鼠死亡率，且藥物不引起體重顯著下降。這表明GS-441524具有強有效的抗MHV活性與良好的安全性(圖3)。

圖3. GS-441524對MHV-A59小鼠的抗病毒作用。(A) 小鼠生存曲線；(B) 6組動物的體重；(C) qPCR測定小鼠肝臟中的病毒滴度；(D) 蝕斑實驗測定小鼠肝臟中的病毒滴度。

雖然瑞德西韋已獲FDA批準用于COVID-19的治療，但其療效仍存在疑問。由于瑞德西韋的分子合成步驟長、價格昂貴且需要強制性靜脈注射，其應用和可及性受到限制。從結構上看，瑞德西韋是一種McGuigan核苷前藥，在體內水解為單磷酸化合物后再通過兩步磷酸化得到活性核苷三磷酸類似物。類似于GS-441524這樣的核苷，初始轉化為一磷酸化合物的過程被認為是限速步驟。然而從GS-441524與瑞德西韋的抗新冠活性在同一數量水平的實驗數據得知，GS-441524在細胞內可有效轉化為磷酸化后的活性形式。綜上，GS-441524在治療COVID-19有以下兩方面優于瑞德西韋：

1. GS-441524與瑞德西韋相比，結構簡單、合成步驟短，成本低廉，適合作為疫情應急藥物快速大量生產。

2. 瑞德西韋的臨床藥代動力學研究表明代謝產物GS-441524在人體中半衰期約為27h，具有良好的藥代性質。本論文的研究結果支持GS-441524抗COVID-19及其他冠狀病毒感染的安全有效性，凸顯了開展治療COVID-19臨床試驗研究的必要性。

研究負責人張緒穆教授表示，基于上述研究基礎與南科大高效小分子合成平臺，團隊在研發口服有效的新型RdRp抑制劑藥物方面進行了探索，已經設計并合成了一系列核苷類似物。目前，化合物“SHEN26”作為治療COVID-19候選化合物正在進行臨床前研究。

南方科技大學為本論文第一通訊單位。南方科技大學前沿交叉研究院Medi-X研究院院長助理李迎君副教授和中山大學醫學院博士后曹流為共同第一作者，張緒穆、郭德銀、張鈺為本論文的共同通訊作者。

本項目獲得了深圳市科技創新委員會基礎研究項目、深圳灣實驗室和國家自然科學基金資助項目等資助，得到了廣東省科技廳和廣東省動監所的大力支持。

參考資料

[1] 南科大張緒穆課題組發表新冠病毒治療藥物研究新進展,https://newshub.sustech.edu.cn/zh/html/202102/39688.html

[2] 論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c01929