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根據商定的條款，默克將向Debiopharm支付1.88億歐元的預付款，后者還將有資格獲得高達7.1億歐元的監管和商業里程碑付款以及特許權使用費。

xevinapant（Debio1143,AT-406）

作為協議的一部分，默克將與Debiopharm共同資助正在進行的III期注冊TrilynX研究，該研究主要進行xevinapant（Debio1143,AT-406）聯合鉑類化學療法和標準分級強度調制放射療法進行局部高危，局部晚期SCCHN的患者臨床試驗研究。

2020年2月，xevinapant（Debio1143,AT-406）曾獲FDA的突破性療法認定，用于與標準化療及放療方案聯合，治療初治的無法切除的局部晚期頭頸部鱗狀細胞癌患者。該次指定基于Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗（NCT02022098）的結果，治療3個月時，Debio 1143聯合標準治療方案治療的整體緩解率為62.5%，至治療6個月時提升至66.7%；治療3個月時，僅采用標準治療方案治療的整體緩解率為66.7%，至6個月時下降至47.9%。比于僅采用標準治療方案，聯合xevinapant（Debio1143,AT-406）可以使患者獲得更長久、更有效的緩解，療效更好。

Xevinapant（Debio1143,AT-406）是一款潛在“first-in-class”藥物，為強效凋亡蛋白抑制劑的口服強效IAP拮抗劑，除上述正進行的III期臨床試驗，多個治療實體瘤的臨床試驗正在進行中，包括非小細胞肺癌、卵巢癌、頭頸部腫瘤等。此外，xevinapant（Debio1143,AT-406）聯合放療、放化療及PD-L1抑制劑等的研究也在開展。

IAP與腫瘤

cIAP1，cIAP2和XIAP是IAP家族的主要成員，cIAP1和cIAP2的結構（僅差14個氨基酸）和功能非常相似。XIAP可以結合諸如caspase-3、caspase-7、caspase-9等關鍵的促凋亡節點。其他成員諸如cIAP1、cIAP2則是通過調控NF-κB信號通路中的某些關鍵蛋白的泛素化狀態，實現對整個凋亡通路的調控。

IAP蛋白高度表達且與多種癌癥相聯，包括肺癌、頭頸癌、乳腺癌、胃腸癌，以及黑色素瘤和多發性骨髓瘤等，并且和預后密切相關。因此，IAPs是抗腫瘤藥物研發的重要方向。

目前，進入臨床研究階段的IAP小分子抑制劑有：xevinapant（Debio1143,AT-406）、GDC-0152、LCL161、TL32711（Birinapant）、BI 891065以及APG-1387等。該靶點在全球尚未有藥物獲批適應癥，進展最快的抑制劑處于臨床Ⅲ期階段，正是默克重資收購的Xevinapant（Debio1143，AT-406）。

Xevinapant（Debio1143，AT-406）

Xevinapant（Debio1143,AT-406）的原始編號為AT-406,SM-406等，該分子臨床前研究數據最早于2011年發表在J. Med. Chem. 2011, 54, 8, 2714–2726；第一作者為蔡倩，孫海鷹和鵬越峰，通訊作者為王少萌。

面對大師的經典之作，任何文字的描述都是多余的，直接上圖。

分子設計：

蛋白水平活性：

細胞水平活性：

藥代動力學參數：

體內藥效：

王少萌教授是國際著名的藥物化學家，現為美國密歇根大學終身教授；Warner-Lambert/Parke-Davis冠名教授；美國國家癌癥研究所（NCI）主任研究員；國際著名期刊Journal of Medicinal Chemistry主編。其研究工作主要集中在新型抗腫瘤藥物研究，有6個針對Bcl-2、IAPs、MDM2、BET、BRD等創新靶標的小分子化合物進入臨床研究，并有多個項目轉讓給Sanofi-Aventis、Debiopharm等國際知名制藥公司。

蔡倩現就職于暨南大學，教授，博士生導師。主要從事有機合成和藥物合成工作。曾獲廣東省科學技術二等獎（團隊）、國家自然科學二等獎（團隊）、上海市科技進步一等獎（團隊）、“Thieme Chemistry Journal Award”等獎項。在國內外學術期刊發表論文近60余篇。

孫海鷹現就職于中國藥科大學，教授，博士生導師。主要進行新藥分子的設計、合成及生物活性研究。近年來主要從事新型抗癌藥物的研發，在細胞凋亡及表觀生物學領域進行過多年研究。目前已有2個候選化合物進入臨床研究，在國際著名期刊J. Am. Chem. Soc、J. Med. Chem.、Cancer Research等上發表論文30余篇, 申請國際及美國專利10項，其中授權專利8項。

鵬越峰，2003年獲得北京大學學士學位（化學專業），并于同年赴美國密西根大學安娜堡分校攻讀博士學位，師從王少萌教授，于2008年獲得藥物化學博士學位。2009年至2010年師從美國國立衛生研究院（NIH）的Kenner Rice博士，從事博士后研究。2010年至2013年，在中國科學院深圳先進技術研究院擔任副研究員一職。2014年至今在美國食品藥品監管局（FDA）從事新藥評審工作。

參考資料：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jm101505d

藥渡、醫藥魔方等公開信息

來源：本文轉載自微信公眾號“精準藥物”（ID:precisedrugs）,膜拜！德國默克9億歐元收購王少萌團隊研發的IAP抑制劑xevinapant（Debio1143，AT-406）https://mp.weixin.qq.com/s/pxLxEJ_-Fx7nc0s74VN8RQ