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2009年gemtuzumab ozogamicin（Mylotarg) 是美國食品和藥物管理局（FDA）批準的第一個ADC藥物。目前，FDA已經批準上市了11個ADC藥物，還有上百個ADC藥物正處于臨床研究階段。   

2009年，卡利霉素、金盞花素和美登素類藥物是用于ADC開發的主要細胞毒素。十年來，這些分子仍然被用作有效載荷進行優化，以獲得更好的穩定性和親水性。新的細胞毒性物質也被開發出來，如PBDs、杜卡霉素和喜樹堿衍生物等。

抗體工程在10年間也已經取得了相當大的進展，允許更多的位點特異性偶聯，提高了ADC的均一性和穩定性。新的第二代和第三代ADC已經進入臨床，以期獲得更好的治療效果和安全性。幾十種基于半胱氨酸殘基、非天然氨基酸或分子工程模式的生物偶聯技術也已經在臨床前研究獲得了驗證。此外，更多的腫瘤特異性抗原靶點和腫瘤內細胞毒性藥物的釋放機制使ADC獲得了爆炸式的發展，ADC藥物進入了黃金時代。

第一代和第二代ADC

一個成功的ADC藥物取決于兩個關鍵因素。第一需要一個穩定可靠的連接子連接抗體和有效載荷，這個連接子在血漿循環中保持穩定，并且在腫瘤細胞內吞后迅速切割，以便有選擇地將有效載荷傳遞到腫瘤中，并限制由于非靶向毒性引起的不良反應。連接子需要對溶酶體條件（蛋白酶、酸性和還原介質）敏感。

第二個成功的關鍵因素是必須將一種強大的細胞毒性劑偶聯到抗體上。事實上，由于有效載荷（例如蒽環類藥物）的效力較低，第一批ADC的特點是治療指數較低，導致到達最大耐受劑量（MTD）時治療效果依然非常有限。

Mylotarg、Besponsa和第一代可切割連接子

Mylotarg于2000年被FDA批準用于治療急性髓細胞白血?。ˋML）。它是由卡奇霉素通過一個包含腙鍵的可切割連接子與gemtuzumab（一種突變的抗CD33 IgG4亞型單抗）偶聯而成。這種ADC的平均藥物抗體比(DAR)只有1.5，含有約50%的未偶聯單克隆抗體。ADC內化后，腙鍵可在內體酸性環境中水解，釋放出卡奇霉素的前體，然后由谷胱甘肽還原為自由活性的卡奇霉素。后者與DNA小凹槽結合并經歷Bergman環化，從而產生高度反應性的雙自由基，引起序列選擇性DNA雙鏈切割。

從理論上講，腙在生理pH值下應在血液循環中保持穩定，并在酸性條件下內化后進行選擇性水解。然而，Mylotarg的連接子表現出一定的不穩定性，導致卡奇霉素在血漿循環中過早釋放，嚴重的毒性導致隨后輝瑞公司在2010年將Mylotarg退市。

得益于近年來在臨床上積累的經驗以及技術的進步，Mylotarg于2017年重新獲批，優化后提高了連接子的穩定性，以較低劑量使用，并修改給藥計劃，適用于不同的患者群體。

一個類似的連接子被開發出來并用于將卡奇霉素偶聯到inotuzumab，一種突變的CD22靶向抗體上， inotuzumab-ozogamicin (Besponsa）于2017年被FDA批準用于治療急性淋巴細胞白血?。ˋLL）。

Kadcyla和第二代不可切割連接子

鑒于這些發現，人們繼續開發連接子設計的替代策略。然而，一個偶然的發現使Immunogen得以識別出一種出人意料的有效ADC。DM1通過含有N-琥珀酰亞胺基-4-（N-馬來酰亞胺甲基）環己烷-1-羧酸鹽（SMCC）的不可切割的連接子與曲妥珠單抗的賴氨酸殘基偶聯，這種ADC（T-DM1，Kadcyla）于2013年經FDA批準用于HER2陽性乳腺癌患者。

這種新型的ADC在HER2陽性乳腺癌模型中非常有效，只有ADC在內化后在溶酶體中經酶完全消化后，原始結構才具有活性，以獲得活性代謝物Lys-MCC-DM1。

Adcetris, Polivy和第二代可切割連接子

與此同時，西雅圖遺傳學設計了自己的偶聯技術，通過可切割連接子mc-VC-PABC，其中包含馬來酰亞胺基間隔子、作為組織蛋白酶底物的標準Val Cit二肽序列和PABC自降解間隔子，將金盞花素（MMAE）生物偶聯到抗CD30 抗體的半胱氨酸殘基上，這種ADC（Adcetris）于 2011年被FDA批準用于間變性大細胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤的治療。

Adcetris在腫瘤細胞內化后，可切割連接子降解，釋放出的MMAE能破壞靶細胞并擴散到細胞膜上，到達并殺死鄰近的癌細胞。這種現象被稱為旁觀者效應，允許釋放的MMAE殺死CD30陽性和CD30陰性的腫瘤細胞。

類似地，這種第二代連接子（mc-VC-PABC）被用于Polivy，一種將MMAE與polatuzumab（抗CD79b單抗）偶聯的ADC，于2019年6月被FDA批準用于治療成人彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）。

第三代ADC

由于前兩代ADC包括單抗的內化、轉運或再循環有關的干擾、抗原的脫落以及 ADC 的溶酶體降解缺陷都會導致藥物釋放的減少，從而影響 ADCs 的療效。因此，亟需開發與生物偶聯、載體形式、連接子或毒性藥物相關的新技術，以拓寬 ADC 的應用領域，第三代ADC應運而生。

在許多開發ADC 的公司中，Immunomedics 設計了一個令人驚訝的 ADC。Sacituzumab-govitecan（IMMU-132）是一種抗 TROP-2 單抗，通過具有短聚乙二醇化單元的可裂解馬來酰亞胺連接子與 SN-38（伊立替康的活性代謝物）偶聯。FDA 于 2020 年 4 月批準，這一成就令人印象深刻，因為這種 ADC 用于難治或耐藥的三陰性乳腺癌（TNBC），之前沒有有效的治療藥物。

這種 ADC 的另一個有趣的特點是：包括聚乙二醇化單元的連接結構的優化使得該 ADC 的 DAR 高達 7.6，而不會影響其耐受性或效率。DAR=4 長期以來被認為是最佳的，但這一說法現在只適用于已知認可的 ADC，其有效載荷為 DM1 或 MMAE 的第二代接頭。

同樣，為了使伊立替康衍生物與精心設計的連接子偶聯，日本第一三共公司開發了 DXd（exatecan 或DX-8951）。DXd是一種比 SN-38體外對癌細胞活性高10倍的細胞毒性劑。DXd具有更好的安全性和最佳的溶解度，能夠引起旁觀者效應殺死鄰近的癌細胞，這在異質性腫瘤中是一個優勢，而且半衰期短，可避免靶外毒性。

通過對蛋白水解敏感的馬來酰亞胺連接子將 DXd 生物偶聯到抗 HER2 曲妥珠單抗半胱氨酸殘基上，使得獲得均勻的DAR 為 7.7 的ADC（DS-8201a）。盡管 DAR 很高，但第一三共的 DS-8201a 在大鼠和猴子中的耐受性非常好，并且在血漿中非常穩定，顯示出很好的治療效果。Enhertu于 2019 年 12 月底獲得 FDA 批準。

ADC的毒性

Gemtuzumab-Ozogamicin

Gemtuzumab ozogamicin（Mylotarg）于2000年被FDA批準用于治療某些急性髓細胞白血病（AML）患者。2001年，由于觀察到靜脈阻塞性疾病的病例，FDA發出了警告。2004年，一項隨機研究比較了傳統療法以及與Mylotarg 聯合的效果，結果由于后者死亡率的增加而提前停止試驗。2010年Mylotarg從除日本外的大多數市場撤出。

由于第一次臨床研究中可用的分析方法有限，Mylotarg后來才被確定為DAR方面的異質產品。雖然理論DAR值在2.5左右，但藥物中50%以上的抗體沒有被偶聯，其他抗體的DAR值為4或5。同時，Mylotarg僅確定一個劑量的方案難以獲得滿意的治療指數，不得不放棄開發。

然而，后續法國急性白血病協會（ALFA）的研究表明，將給藥分為三個劑量，既提高了存活率，又沒有發生嚴重不良事件。于是，Mylotarg于2017又重新獲批上市。。

Brentuximab Vedotin

Brentuximab vedotin（Adcetris)于2011年被批準用于治療某些表達CD30的淋巴瘤，包括霍奇金淋巴瘤和間變性大細胞淋巴瘤。然而，Adcetris作為單藥治療，臨床上表現出潛在的嚴重周圍神經病變、中性粒細胞減少癥和血小板減少癥，這是抗血小板藥物的典型副作用。另一方面，觀察到進行性多灶性白質腦病的罕見而嚴重的病例。

另外，Adcetris與博萊霉素（一種治療霍奇金病的常用藥物）聯用，發現會導致不可接受的肺毒性，這種組合因此被排除。

ADC的典型或非預期毒性

根據ADC的有效載荷藥物分類，如微管破壞劑（auristatins和maytansinoids）、抗有絲分裂抑制劑（KSPis）或DNA損傷藥物（calichaemycin和PBD），某些毒性是可以預期觀察到的。這些包括可達4級的骨髓毒性，敏感的神經和生長毒性。

另一方面，也報告一些在標準細胞毒性藥物上沒有觀察到的的副作用。這些包括眼部毒性，如角膜炎或含有MMAF或DM4的ADC引起的角膜沉積物，這可能構成這些ADC藥物的限制性毒性。Kadcyla已經證明會增加放射性壞死的風險。對這些非預期毒性的理解和管理對優化使用這些藥物是至關重要的。

ADC耐藥的機制

ADCs在腫瘤靶細胞水平上的作用機制包括幾個階段：與抗原結合，內化，藥物釋放（主要在溶酶體中），藥物釋放到細胞質中，藥物作用于靶標誘導細胞凋亡。這些步驟中的每一步都可能與體外或體內的臨床前研究所提示的抗藥性有關：

（i）靶抗原的下調和/或抗體的結合、內化、運輸或再循環缺陷；

（ii）ADC的溶酶體降解缺陷或溶酶體轉運體如SLC46A3的表達減少，導致胞漿中有效載荷的釋放降低；

（iii）微管蛋白或微管動力學調節劑的改變；

（iv）通過上調耐藥轉運體如MDR1減少藥物在細胞內的滯留。

這些潛在耐藥機制的臨床相關性仍有待證實。事實上，在ADC治療開始前和治療后復發期間獲取腫瘤樣本是很復雜的。另外，在聯合治療的背景下，從其他藥物中辨別抗ADC的耐藥機制也同樣復雜。

小結

在過去的十年中，ADCs已經通過選擇更好的細胞毒性藥物、生物偶聯方法、更好的靶向抗原和優化的抗體工程得到了改進。然而，它仍存在一些局限性（如有限的實體瘤滲透性和毒性）以及耐藥機制的出現。

為了克服這些局限性，人們研究了新的抗體形式、新的傳遞系統、非內化抗原靶點、新的細胞毒性藥物和位點特異性生物偶聯方法來促進ADC的發展。雖然許多創新尚未在臨床方案中得到驗證，但這一領域的研究為我們提供了許多令人鼓舞的結果。相信ADC未來的十年將會迎來更加輝煌的前景。

參考文獻：

【1】Antibody–Drug Conjugates: The Last Decade. Pharmaceuticals 2020, 13, 245