呼吸系統(tǒng)疾病是全球及我國(guó)的前五大死亡原因，主要發(fā)病類(lèi)型為哮喘及慢性阻塞性肺疾病（COPD）。
據(jù)《柳葉刀》發(fā)布的中國(guó)成人肺部健康研究顯示，我國(guó)20歲及以上人群哮喘患病率為4.2%，患者人數(shù)達(dá)4570萬(wàn)。慢阻肺患病率更高，我國(guó)成人COPD患病總?cè)藬?shù)近1億人次。然而，我國(guó)哮喘患者中有71.2%從未被醫(yī)生診斷，只有5.6%的人接受了基本糖皮質(zhì)激素治療。至于慢阻肺疾病，人們對(duì)其知曉率還不足10％，大多數(shù)患者根本不知道自己患有慢阻肺。伴隨著未來(lái)空氣環(huán)境的惡化、人口吸煙率的增高、人口老齡化加深等各種因素的影響，我國(guó)哮喘/COPD的發(fā)病率將會(huì)不斷增加。這帶來(lái)我國(guó)呼吸系統(tǒng)疾病的巨大負(fù)擔(dān)，也帶來(lái)了巨大的臨床用藥需求。呼吸道疾病治療的常用給藥方式有吸入、口服、靜脈、透皮等幾種，其中吸入給藥以顯著優(yōu)勢(shì)成為預(yù)防和治療哮喘、COPD 等呼吸道疾病的首選。基于上述共識(shí)，吸入制劑在我國(guó)呼吸系統(tǒng)用藥的占比得到穩(wěn)步提升，2020年我國(guó)吸入制劑行業(yè)市場(chǎng)規(guī)模已達(dá)到33.4億元。然而，在中國(guó)，阿斯利康、葛蘭素史克、勃林格殷格翰三大外資企業(yè)的吸入制劑市占率之和超過(guò)90%，憑借吸入制劑技術(shù)的高壁壘，中國(guó)吸入制劑市場(chǎng)基本被這些外資企業(yè)壟斷。面對(duì)國(guó)內(nèi)巨大的用藥需求以及吸入制劑市場(chǎng)現(xiàn)狀，瑞思普利專(zhuān)注于吸入給藥技術(shù)及裝置的研發(fā)、生產(chǎn)與銷(xiāo)售，決心打破中國(guó)吸入制劑技術(shù)在肺部給藥領(lǐng)域的研究及產(chǎn)業(yè)化的被壟斷局面，推出更廉價(jià)且優(yōu)質(zhì)的吸入制劑產(chǎn)品，造福我國(guó)呼吸系統(tǒng)疾病患者。本期《前瞻者說(shuō)》欄目，特別邀請(qǐng)到瑞思普利的董事長(zhǎng)：陳永奇博士，他將以前瞻者的身份為我們揭示吸入制劑市場(chǎng)的未來(lái)新格局。一、國(guó)內(nèi)粉霧劑市場(chǎng)的國(guó)產(chǎn)替代空間大，粉霧劑成為未來(lái)市場(chǎng)主流
市場(chǎng)上的吸入制劑根據(jù)裝置的區(qū)別，可以分為定量吸入氣霧劑（MDI）、粉霧劑（DPI）、霧化吸入溶液（NEB）三種。陳博士說(shuō)：“如果使用霧化，病人必須要去醫(yī)院，給患者帶來(lái)諸多不便，而使用氣霧劑則面臨一個(gè)協(xié)調(diào)性的問(wèn)題。”相比氣霧劑和霧化溶液，粉霧劑具有使用方便、無(wú)含氟拋射劑、給藥吸收率高、原料存儲(chǔ)穩(wěn)定性高等優(yōu)勢(shì)。目前全球吸入制劑市場(chǎng)中，粉霧劑和氣霧劑合計(jì)占比近80%，據(jù)陳博士介紹：“粉霧劑的市場(chǎng)最大，占比45%左右。”而在中國(guó)，則仍以霧化溶液為主，市場(chǎng)占比超過(guò)73%，遠(yuǎn)低于國(guó)際水平。“我國(guó)和國(guó)際差距最大的正是在粉霧劑這一塊兒。”這意味未來(lái)國(guó)內(nèi)粉霧劑市場(chǎng)的國(guó)產(chǎn)替代空間非常大。另一方面，臨床政策的明朗也在不斷推動(dòng)國(guó)產(chǎn)替代的加速。2020年12月16日，CDE正式發(fā)布《經(jīng)口吸入制劑仿制藥生物等效性研究指導(dǎo)原則》，進(jìn)一步規(guī)范和指導(dǎo)經(jīng)口吸入制劑仿制藥生物等效性研究，提高經(jīng)口吸入制劑仿制藥物的可及性，在頂層政策監(jiān)管方面助力國(guó)產(chǎn)企業(yè)加速仿制藥研發(fā)。可以預(yù)見(jiàn)的是，吸入制劑行業(yè)將迎來(lái)爆發(fā)期，而瑞思普利正是抓住機(jī)遇的先行者。在陳永奇博士的帶領(lǐng)下，其擁有豐富吸入制劑開(kāi)發(fā)經(jīng)驗(yàn)的核心團(tuán)隊(duì)，將攻克粉霧劑的多個(gè)難點(diǎn)，致力于填補(bǔ)粉霧劑合格高質(zhì)量仿制藥的空白。
陳博士表示：瑞思普利的首仿產(chǎn)品RSG0101明年可以進(jìn)入BE的正式備案，預(yù)估2023年上市。之后還會(huì)有一系列重磅產(chǎn)品誕生。二、行業(yè)壁壘驚人之高，如何擁有硬核實(shí)力？
前面談到，目前國(guó)內(nèi)吸入制劑市場(chǎng)仍是外資企業(yè)占主導(dǎo)，主要原因在于吸入制劑結(jié)合了藥物學(xué)、吸入動(dòng)力學(xué)、顆粒動(dòng)力學(xué)、流體力學(xué)、表面科學(xué)和吸入器設(shè)計(jì)加工等多種技術(shù)，技術(shù)壁壘極高，研發(fā)難度極大。陳博士表示：“總的來(lái)說(shuō)有四大壁壘，分別是制劑工藝壁壘、裝置壁壘、臨床壁壘以及監(jiān)管壁壘。”從工藝處方方面考慮，原輔料的粒徑、分散狀態(tài)、與載體的比例和結(jié)合方式以及水分和環(huán)境濕度的控制都是影響藥物療效的關(guān)鍵因素。陳博士介紹道：“相比于片劑膠囊，吸入制劑的劑量非常低。片劑膠囊是毫克級(jí)的，而吸入制劑是微克級(jí)的。因此，在實(shí)現(xiàn)劑量均一性一致方面難度頗高。”“而且，人體有免疫防御機(jī)制，大顆粒是無(wú)法通過(guò)呼吸系統(tǒng)進(jìn)入到肺部的。我們做藥物的要突破人的這種防御機(jī)制，把藥傳輸至呼吸道或肺部，這就要求我們必須把顆粒做到非常細(xì)。”根據(jù)呼吸道生理結(jié)構(gòu)，為使藥物有效地分布在治療部位，藥物的粒度通常在7μm 以下。吸入裝置的設(shè)計(jì)也是研發(fā)壁壘之一。吸入制劑本身是一種藥械合一的特殊制劑，對(duì)藥械的聯(lián)動(dòng)性要求非常高，裝置的便攜性和可操作性影響著給藥的持續(xù)性、準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性。另外，陳博士表示：“在吸入給藥過(guò)程中，患者的吸氣速度、吸氣到位程度等都會(huì)影響肺部沉積率。”因此臨床應(yīng)用也是吸入制劑必須考慮的因素，構(gòu)成了進(jìn)入吸入制劑行業(yè)的壁壘。在藥物注冊(cè)審批階段，各國(guó)的考察標(biāo)準(zhǔn)不一。2020年12月，CDE發(fā)布的《經(jīng)口吸入制劑仿制藥生物等效性研究指導(dǎo)原則》要求體外一致性以及體內(nèi)一致性。陳博士表示：CDE 的要求上總體偏向于美國(guó)FDA的高要求。歐盟的要求則相對(duì)寬松，要求藥品達(dá)到體外一致性或體內(nèi)一致性即算滿(mǎn)足要求，即使兩者均未通過(guò)，通過(guò)驗(yàn)證性臨床亦算滿(mǎn)足要求。三、科研成果的產(chǎn)業(yè)化仍是我國(guó)短板，如何破除制約的藩籬？
當(dāng)今世界，經(jīng)濟(jì)的競(jìng)爭(zhēng)越來(lái)越表現(xiàn)為科學(xué)技術(shù)的競(jìng)爭(zhēng)，表現(xiàn)為科技成果轉(zhuǎn)化為數(shù)量、質(zhì)量以及轉(zhuǎn)化速度的競(jìng)爭(zhēng)。然而，科研成果的商業(yè)轉(zhuǎn)化層面，我國(guó)仍然與發(fā)達(dá)國(guó)家存在著不小的差距。雖然我國(guó)的科技成果十分豐富，高校專(zhuān)利的申請(qǐng)量和授權(quán)量均高速增長(zhǎng)，但是轉(zhuǎn)化率最高在30左右%，而發(fā)達(dá)國(guó)家則是60%-70%。發(fā)達(dá)國(guó)家能促進(jìn)科技成果高效轉(zhuǎn)化，一方面是企業(yè)與高校建立有長(zhǎng)期的相互信任的合作關(guān)系，另一方面則是建立有完善的科技成果轉(zhuǎn)化和產(chǎn)業(yè)化咨詢(xún)和服務(wù)體系。以美國(guó)為例，美國(guó)建有科技中介服務(wù)機(jī)構(gòu)、技術(shù)轉(zhuǎn)移服務(wù)機(jī)構(gòu)等，日本建立有促進(jìn)專(zhuān)利轉(zhuǎn)化中心、產(chǎn)業(yè)技術(shù)綜合研究所等，又例如英國(guó)的皇家學(xué)會(huì)、皇家工程院、研究理事會(huì)和大學(xué)科技政策研究機(jī)構(gòu)和獨(dú)立的科技中介機(jī)構(gòu)等。同時(shí)，不少發(fā)達(dá)國(guó)家的政府規(guī)定，企業(yè)的項(xiàng)目必須尋找大學(xué)或者研究機(jī)構(gòu)作為伙伴才能得到資助，反過(guò)來(lái)，大學(xué)或研究機(jī)構(gòu)的項(xiàng)目也需要有企業(yè)作為伙伴才能得到支持。因此，正是這樣一種重視產(chǎn)學(xué)研結(jié)合的資助機(jī)制，有效推動(dòng)了科技成果的產(chǎn)業(yè)化。那么，我國(guó)又該如何破除制約科技成果轉(zhuǎn)化的障礙和藩籬？借鑒發(fā)達(dá)國(guó)家的經(jīng)驗(yàn)并結(jié)合本國(guó)的實(shí)際情況，本文認(rèn)為：1. 科技與經(jīng)濟(jì)結(jié)合的關(guān)鍵點(diǎn)在企業(yè)，企業(yè)不僅僅是生產(chǎn)和經(jīng)營(yíng)主體，更是科技成果轉(zhuǎn)化的主體。企業(yè)需要培養(yǎng)自身與高校和科研機(jī)構(gòu)長(zhǎng)期合作的思想，將自身對(duì)市場(chǎng)敏感的優(yōu)勢(shì)與高校、科研機(jī)構(gòu)的技術(shù)優(yōu)勢(shì)相結(jié)合，推動(dòng)科技成果的轉(zhuǎn)化并占領(lǐng)市場(chǎng)取得經(jīng)濟(jì)效益。2. 高校和科研機(jī)構(gòu)的研究人員也需要了解企業(yè)的實(shí)際需求，主動(dòng)降低合作門(mén)檻，主動(dòng)與社會(huì)資源相配合、相適應(yīng)，從而建立更加緊密的產(chǎn)學(xué)研合作機(jī)制。3. 在尚未建立健全有效的社會(huì)化轉(zhuǎn)化服務(wù)體系的情況下，政府需要發(fā)揮作用加速科技成果的產(chǎn)業(yè)化，建立政策激勵(lì)體系、技術(shù)轉(zhuǎn)移體系、技術(shù)保護(hù)體系、產(chǎn)業(yè)化基地體系、金融支持體系等等。在吸入制劑行業(yè)，如何縮小與發(fā)達(dá)國(guó)家的差距，陳博士也給出了自己的見(jiàn)解：一方面，政府需要?jiǎng)?chuàng)造良好的政策環(huán)境鼓勵(lì)企業(yè)的創(chuàng)新發(fā)展；另一方面，科研人員和企業(yè)也應(yīng)該合作共同克服上述所提到的壁壘。陳博士還強(qiáng)調(diào)在科技成果產(chǎn)業(yè)化過(guò)程中提供資金支持的必要性以及創(chuàng)造濃厚學(xué)術(shù)氛圍的重要性。▲2020年12月23日瑞思普利榮獲第三屆粵港澳大灣區(qū)生物科技創(chuàng)新企業(yè)50強(qiáng)先鋒企業(yè)稱(chēng)號(hào)▲2021年12月15日公布的Venture50“中國(guó)最具投資價(jià)值企業(yè)”50強(qiáng)榜單中，瑞思普利入選“新芽榜50強(qiáng)”四、高難度仿制藥仍是藍(lán)海，仿創(chuàng)結(jié)合是必然趨勢(shì)，未來(lái)屬于創(chuàng)新
中國(guó)作為仿制藥大國(guó)，5000多家的藥廠，99%都是仿制藥企業(yè); 19萬(wàn)個(gè)藥品批文，95%都是仿制藥。但在“4+7”帶量采購(gòu)、醫(yī)保控費(fèi)等政策的影響下，仿制藥面臨著產(chǎn)品銷(xiāo)量、價(jià)格下滑的壓力，仿制藥行業(yè)將迎來(lái)優(yōu)勝劣汰的整合。以前依賴(lài)某個(gè)終端市場(chǎng)和渠道壁壘而生存的企業(yè)會(huì)面臨挑戰(zhàn)，而研發(fā)能力強(qiáng)、高仿和創(chuàng)新藥儲(chǔ)備豐富的大型企業(yè)則大概率能在長(zhǎng)期競(jìng)爭(zhēng)中勝出。
可以預(yù)見(jiàn)的是，未來(lái)高難度仿制藥仍是藍(lán)海領(lǐng)域，仿創(chuàng)結(jié)合是必然趨勢(shì)。伴隨著創(chuàng)新藥審批制度的改革；國(guó)民對(duì)藥品質(zhì)量的不斷升級(jí)而催生出的對(duì)高療效創(chuàng)新藥的巨大需求；以及醫(yī)保擴(kuò)容和支付能力的提升；還有資金與人才方面的不斷充實(shí)，越來(lái)越多的企業(yè)投身于創(chuàng)新藥物的研發(fā)。據(jù)有關(guān)數(shù)據(jù)顯示，在“重大新藥創(chuàng)制”國(guó)家科技重大專(zhuān)項(xiàng)實(shí)施的12年里，我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)取得了累累碩果，誕生了60多個(gè)I類(lèi)新藥，極大地改變了中國(guó)生物制藥的落后局面。在吸入制劑行業(yè)，可以看到越來(lái)越多的企業(yè)在從仿制為主向仿創(chuàng)結(jié)合轉(zhuǎn)變，從仿制藥向創(chuàng)新藥躍進(jìn)。但也不可否認(rèn)，我國(guó)藥企做創(chuàng)新藥的基礎(chǔ)較為薄弱、創(chuàng)新藥的發(fā)展歷史較為短暫，與發(fā)達(dá)國(guó)家相比仍存在較大的差距。目前國(guó)內(nèi)做fast-follow的企業(yè)偏多，具備First-in-class模式的藥企寥寥無(wú)幾。First-in-class型的創(chuàng)新藥研發(fā)難度更大，需要大量基礎(chǔ)研究的支持。這意味我們需要不斷加強(qiáng)基礎(chǔ)研究，不斷開(kāi)拓新藥研究和產(chǎn)業(yè)發(fā)展的新方向，同時(shí)也意味著需要加大研發(fā)投入。近幾年來(lái)，我國(guó)的創(chuàng)新藥物研發(fā)投入占比逐步上升，但總體來(lái)看研發(fā)投入仍然較低，因此需要加強(qiáng)對(duì)藥物研發(fā)和各期臨床試驗(yàn)研究的投入，提高資金使用效率。然而，創(chuàng)新藥的研發(fā)周期往往更長(zhǎng)，失敗風(fēng)險(xiǎn)也更大，藥企很難從銀行方面獲得啟動(dòng)資金，因此這也需要國(guó)內(nèi)創(chuàng)投機(jī)制的進(jìn)一步完善。此外，藥企創(chuàng)新藥的高風(fēng)險(xiǎn)投資和巨額研發(fā)費(fèi)用，也帶來(lái)了與醫(yī)療保險(xiǎn)有限支付能力之間的矛盾。如何改善創(chuàng)新藥的可及性和可負(fù)擔(dān)性，如何為創(chuàng)新藥合理定價(jià)才能既覆蓋創(chuàng)新藥物的研發(fā)投入費(fèi)用又能激勵(lì)不斷創(chuàng)新，這不僅僅是本國(guó)所面臨的難題，也是全球不得不應(yīng)對(duì)的挑戰(zhàn)。談到創(chuàng)新和創(chuàng)新應(yīng)用，陳博士也欣喜地表示：吸入給藥技術(shù)擁有廣泛前景，除了呼吸系統(tǒng)疾病，還可以應(yīng)用至其他領(lǐng)域，例如神經(jīng)系統(tǒng)領(lǐng)域。“帕金森疾病患者長(zhǎng)期服用左旋多巴金剛丸，會(huì)面臨一個(gè)關(guān)閉期的問(wèn)題，關(guān)閉期期間服藥無(wú)藥效。這時(shí)候如果配合應(yīng)用吸入給藥技術(shù)，可將藥物遞送到腦部快速起效，解決關(guān)閉期的影響。” 也正因?yàn)槲虢o藥技術(shù)所擁有的廣泛應(yīng)用前景，“未來(lái)瑞思普利將進(jìn)軍未滿(mǎn)足臨床需求的其他疾病領(lǐng)域，不限于神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域。”
參考資料：https://mp.weixin.qq.com/s/Tt46YP-1AghGehMq5OBevA
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