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隨著國家對創(chuàng)新的支持，我國具有一定實(shí)力的企業(yè)、研究單位紛紛開發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的藥物，創(chuàng)新藥物的申報量日漸增多，但是由于國內(nèi)企業(yè)長期以來是以仿制為主的研發(fā)模式，在進(jìn)行創(chuàng)新藥物的研發(fā)時其理念、思路和方法是以仿制藥進(jìn)行的，因此，藥物開發(fā)的設(shè)計和研究工作有一定的欠缺。筆者根據(jù)審評工作的實(shí)踐對目前在創(chuàng)新藥物CMC申報中存在的問題進(jìn)行分析，作為藥物研發(fā)的參考。

一、仿制藥和創(chuàng)新藥物研發(fā)在CMC方面的區(qū)別

1、仿制藥物的CMC研究相對比較明確

（1）結(jié)構(gòu)和性質(zhì) 仿制藥物的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)也比較明確，不需重新對化合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行篩選研究工作，結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)研究主要在于和已上市產(chǎn)品進(jìn)行比較研究和驗(yàn)證。

（2）劑型、規(guī)格和處方 由于所仿制的產(chǎn)品已經(jīng)上市，其劑型、所用劑量已經(jīng)明確，劑型和規(guī)格已經(jīng)確定，對于仿制廠家來說需要證明自己的產(chǎn)品與上市產(chǎn)品的一致性，一般情況下不需要重新進(jìn)行劑型選擇方面的研究、劑量和規(guī)格的探索，但是需要進(jìn)行詳細(xì)的處方、工藝的研究工作，并且需要和上市產(chǎn)品進(jìn)行比較，特別對于特殊的劑型來說，需要進(jìn)行全面、深入的處方工藝的篩選研究。

（3）質(zhì)量研究相對簡單 對于仿制產(chǎn)品來說由于主成分結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)已經(jīng)明確，其療效和毒副作用已知，其工作重點(diǎn)在于根據(jù)仿制產(chǎn)品的工藝或處方進(jìn)行相關(guān)的質(zhì)量研究，選擇適宜的方法，并對新產(chǎn)生的雜質(zhì)進(jìn)行定性和定量的研究，制定合理的限度，確定標(biāo)準(zhǔn)中合理的考察項(xiàng)目。

（4）穩(wěn)定性 由于所仿產(chǎn)品已上市，其說明書中已明確了貯藏條件和有效期，仿制廠家只需根據(jù)自己產(chǎn)品的處方工藝情況，進(jìn)行相關(guān)的穩(wěn)定性研究，選擇合理的包裝材料，確定適宜的貯藏條件，制訂自己產(chǎn)品的有效期。

2、創(chuàng)新藥物具有不確定性

（1）化合物的性質(zhì) 需要進(jìn)行大量的探索和研究工作，才能得到化合物的溶解性、粒度、晶型的信息，以及對產(chǎn)品的穩(wěn)定性、吸收等方面的影響。

（2）劑型和規(guī)格對于創(chuàng)新藥物來說，選擇什么樣的劑型才能盡可能的降低化合物的毒性，提高療效，這在新藥研發(fā)中是非常重要的方面，如果劑型選擇不當(dāng)會導(dǎo)致藥物開發(fā)的失敗，劑型選擇應(yīng)根據(jù)藥理毒理和臨床等方面的研究結(jié)果并且需要結(jié)合化合物的性質(zhì)綜合考慮確定，同時，選擇合理規(guī)格也必須根據(jù)相關(guān)的藥理毒理和臨床的研究結(jié)果。

（3）質(zhì)量研究 由于所開發(fā)化合物的性質(zhì)、劑型的不確定，在質(zhì)量研究時需要進(jìn)行深入的研究，對有關(guān)物質(zhì)檢查和含量測定的方法進(jìn)行探索確定適宜的方法，相關(guān)的雜質(zhì)需要進(jìn)行定性和定量研究，雜質(zhì)的限度需要根據(jù)藥理毒理或臨床的研究結(jié)果并結(jié)合制備工藝的研究結(jié)果綜合考慮才能確定。

（4）穩(wěn)定性 面對一個全新的藥物其穩(wěn)定性如何，光、溫度和濕度對其的影響程度如何均未知，需要進(jìn)行不斷深入的研究，逐漸認(rèn)識和了解，并根據(jù)藥物和劑型的特點(diǎn)選擇合適的包裝材料，確定藥品的包裝，制訂產(chǎn)品的有效期，同時考慮到不同的上市國家和地區(qū)的氣候，可能需要進(jìn)行多氣候帶的穩(wěn)定性研究。

因此，創(chuàng)新藥物和仿制藥物CMC研究目的和側(cè)重點(diǎn)是不同的，主要原因在于創(chuàng)新藥物在其研發(fā)過程具有不確定性，藥物的劑型、規(guī)格和處方需要結(jié)合其毒性和有效性進(jìn)行相應(yīng)的變更以達(dá)到毒性最低、療效最佳的目的，因此創(chuàng)新藥物的研發(fā)是具有階段性，不同階段CMC的研究重點(diǎn)是不同的。

二、創(chuàng)新藥物研發(fā)中CMC階段性要求的必要性

1、CMC階段性研究符合藥物研發(fā)的規(guī)律

創(chuàng)新藥物的研發(fā)是一個長期、復(fù)雜的過程，在這個過程中，隨著對化合物的藥理毒理作用、藥效等方面研究的不斷深入，研發(fā)者會對目標(biāo)化合物的藥用前景不斷進(jìn)行評價和評估，即，是否值得繼續(xù)深入的開發(fā)，因?yàn)檫M(jìn)行全面的開發(fā)費(fèi)用要高的多，為了減少風(fēng)險，在這個階段研究隨時會停止，目標(biāo)化合物隨時會被放棄。在進(jìn)行CMC的研究時，其主要目的是結(jié)合藥理毒理的研究結(jié)果保證目標(biāo)化合物的安全性，保證目標(biāo)化合物的質(zhì)量基本可控。在此期間，根據(jù)臨床研究的需要，藥物的劑型、處方工藝、規(guī)格等均會發(fā)生變更，在此階段進(jìn)行CMC研究時，一般采用“通用”的方法，質(zhì)量的控制項(xiàng)目采用常規(guī)的控制項(xiàng)目，目的是保證化合物質(zhì)量的基本可控和一致性。

2、安全性的保障

在藥物研發(fā)的初期，藥物的安全和有效性主要在于動物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，CMC不是決定性的因素，通過動物實(shí)驗(yàn)研究，確定目標(biāo)化合物的安全和有效性。通常，在此階段藥物的毒性主要考慮來源于活性成份，雜質(zhì)不是主要的方面。在Ⅰ期或Ⅱa期臨床研究時，患者數(shù)目較少，持續(xù)時間通常較短，在臨床研究時需要對不良事件進(jìn)行嚴(yán)格的監(jiān)測,有序錯開受試者的納入期。在臨床研究的全過程，監(jiān)管部門需要進(jìn)行持續(xù)和嚴(yán)格的監(jiān)督管理。這一系列的措施，可以最大限度的降低患者的風(fēng)險。

3、藥物的有限批次也限制了深入的研究

在研究的初期階段由于生產(chǎn)的樣品批次較少，積累的數(shù)據(jù)較少，因此在一些指標(biāo)的限度不能確定，初步限度主要根據(jù)安全性的結(jié)果確定，隨著研發(fā)的不斷深入會逐漸明確和確定。

因此，創(chuàng)新藥物的研發(fā)是一個階段性的進(jìn)程，根據(jù)不同階段的研究結(jié)果確定研究的內(nèi)容和重點(diǎn)工作，CMC的階段性研究具有一定的科學(xué)性，可以避免不必要的工作，節(jié)省研發(fā)費(fèi)用，對藥物的開發(fā)具有重要的意義。

三、各個階段的CMC研究重點(diǎn)

由于創(chuàng)新藥物的研究是一個長期復(fù)雜的工作，其研究工作可分為不同階段，根據(jù)研發(fā)工作的特點(diǎn)將其分為以下階段：研究階段（臨床前研究、Ⅰ期臨床研究）、 全面開發(fā)階段（Ⅱ期臨床研究、Ⅲ期臨床研究）、上市申請階段和上市后階段，一個化合物在研發(fā)的各個階段都有可能被淘汰，其處方、規(guī)格、制備方法等均會有一定的變更，因此不同階段的研究重點(diǎn)有所不同。

1、研究階段這個階段

一般包括臨床前研究、Ⅰ期臨床研究。這個階段屬于藥物研發(fā)的初期，也是淘汰率最高的階段，一般來說這個階段的淘汰率在85％以上。在進(jìn)行I期臨床研究時患者較少、周期較短，因此CMC的研究主要保證藥物質(zhì)量的可控性。如，在穩(wěn)定性研究中只要能保證I期臨床研究研究的質(zhì)量穩(wěn)定即可。同時，由于在臨床初期對臨床試驗(yàn)的檢測非常嚴(yán)格，因此藥物的安全性也有了保障。

（1）化合物的性質(zhì)

對化合物的性質(zhì)要有明確的認(rèn)識，一方面全面了解化合物的性質(zhì)可以為選擇劑型、處方提供重要的依據(jù)；另一方面明確了化合物的結(jié)構(gòu)，可以保證化合物的穩(wěn)定，保證后續(xù)研究藥物的一致性。

（2）劑型、處方和規(guī)格

由于這個階段為藥物開發(fā)的初期階段，隨著研究的深入劑型、處方均有可能變化，同時，化合物的規(guī)格沒有明確，因此劑型和處方的設(shè)計在保證安全性的前提下需要保證制劑質(zhì)量的一致，雜質(zhì)的可控。

（3）工藝研究

在此階段由于化合物的開發(fā)價值尚未明確，因此，研發(fā)的重點(diǎn)在于制備充足的原料和制劑，以供藥理毒理和Ⅰ期臨床的研究，同時也要滿足CMC的研究需要，工藝的研究基本上在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行，一般情況下沒有必要對工藝進(jìn)行優(yōu)化，但是要對工藝中產(chǎn)生的雜質(zhì)（反應(yīng)副產(chǎn)物、有機(jī)溶劑、重金屬等）進(jìn)行有效地控制。

（4）質(zhì)量控制

在此階段的質(zhì)量研究著重采用“通用”的方法，如，按照藥典對原料藥和制劑的一般要求，進(jìn)行相關(guān)的研究，以保證化合物的質(zhì)量的可控。對于原料藥來說，根據(jù)所用的起始原料、得到的中間體及其雜質(zhì)的信息，確定檢測項(xiàng)目、方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。需要注意的是，用于制備臨床用樣品的原料藥的雜質(zhì)含量水平，如殘留溶劑或重金屬，應(yīng)當(dāng)完全符合相應(yīng)的法規(guī)和指導(dǎo)原則的要求。同時，該階段的研究需要根據(jù)臨床試驗(yàn)或安全性的數(shù)據(jù)提出可以被接受的極限，而這種極限需要得到相關(guān)數(shù)據(jù)的支持（比如，每日攝取溶劑的最大允許水平）。臨床研究用的原料藥雜質(zhì)水平要不低于非臨床研究中所用的原料藥的雜質(zhì)水平 (安全性方面)。

（5）穩(wěn)定性

需要進(jìn)行初步的穩(wěn)定研究，以考察所制備樣品是否能支持產(chǎn)品的相關(guān)研究。由于化合物的處方工藝會發(fā)生變化，因此僅需提供初步的穩(wěn)定性研究的方案和數(shù)據(jù)。

2．全面開發(fā)階段

這個階段一般包括Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究，屬于藥物的全面開發(fā)階段，通過對化合物的毒性和療效的全面研究，對擬開發(fā)化合物的開發(fā)價值有了充分的認(rèn)識。在此階段的研究中，對于CMC來說需要對藥物的劑型、處方、規(guī)格進(jìn)行適宜的變更，以達(dá)到降低毒性、提高療效的目的。需要注意的是，如果處方、工藝或所用的原輔料發(fā)生了變化應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的橋接試驗(yàn)。通過對CMC的詳細(xì)研究，也為申報階段準(zhǔn)備相關(guān)的資料，以供上市審批用。

（1）處方

經(jīng)過臨床前和臨床研究，特別是經(jīng)過Ⅲ期臨床的研究，基本確定了藥物的劑型，明確了藥物的規(guī)格。因此，需要對藥物的處方進(jìn)行的詳細(xì)研究和篩選，經(jīng)過此階段的研究藥物的處方應(yīng)基本確定。

（2）工藝

需要在符合GMP要求的車間制備臨床用樣品。對于原料藥來說制備工藝經(jīng)過不斷的探索，基本成熟，工藝路線基本確定，需要進(jìn)行放大實(shí)驗(yàn)以供臨床用，同時需對工藝條件進(jìn)行詳細(xì)的研究并進(jìn)行優(yōu)化，使之符合工業(yè)化生產(chǎn)的需要。比如，要確定起始原料和所用的試劑或有機(jī)溶劑的來源、規(guī)格，對起始原料需要制訂內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)；根據(jù)可能產(chǎn)生的副產(chǎn)物優(yōu)化反應(yīng)條件降低雜質(zhì)的產(chǎn)生，確定中間體的控制標(biāo)準(zhǔn)；相對固定工藝條件，確定重要的工藝參數(shù)，特別是在完成Ⅲ期臨床以后。對于制劑來說，由于藥物的處方和規(guī)格相對明確，因此，需要對制劑的工藝進(jìn)行詳細(xì)的研究，確定工藝參數(shù)，對于無菌產(chǎn)品需要確定無菌工藝。在此階段藥物的制備工藝（包括原料藥和制劑）需要在生產(chǎn)廠進(jìn)行工業(yè)化的放大研究。主要目的在于，第一，為以后的商業(yè)化生產(chǎn)作準(zhǔn)備。第二，確定和找出在放大工藝過程中所產(chǎn)生的差異。第三，確定關(guān)鍵工藝過程的參數(shù)。第四，確定和驗(yàn)證分析方法的可控性。

（3）質(zhì)量控制

鑒于藥物的處方工藝基本確定，因此，需要進(jìn)行全面的質(zhì)量研究工作，對于藥物中的雜質(zhì)需要進(jìn)行定性和定量，并根據(jù)相關(guān)的研究結(jié)果確定其限度。對有關(guān)物質(zhì)檢查、含量測定等需要進(jìn)行詳細(xì)的方法學(xué)研究，以考察方法的可行性。同時要根據(jù)藥物的特性、處方和工藝的情況制定藥物的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。

（4）穩(wěn)定性

在完成Ⅲ期臨床研究時應(yīng)對藥物的穩(wěn)定性進(jìn)行全面的研究，制定合理的穩(wěn)定性研究方案，選定適宜的包裝，進(jìn)行全面的穩(wěn)定性研究，以確定藥物的貯藏條件和有效期。

因此，在全面開發(fā)階段特別是Ⅲ期臨床以后藥物的開發(fā)價值基本明確，CMC的研究工作全面展開，為藥物的上市作準(zhǔn)備。

3．上市申請階段經(jīng)過臨床前研究和臨床研究，對藥物的價值有了充分的認(rèn)識，經(jīng)過利弊權(quán)衡，如果研究單位作出上市的決定，需要經(jīng)過藥品監(jiān)管當(dāng)局的批準(zhǔn)才能實(shí)施，因此需要根據(jù)相關(guān)的法規(guī)和技術(shù)要求，根據(jù)前期的研究結(jié)果準(zhǔn)備相關(guān)的申報資料，上報審批。

在筆者進(jìn)行藥物的技術(shù)審評中，在CMC審評中發(fā)現(xiàn)以下方面的研究有一定的欠缺，在進(jìn)行研究時應(yīng)予以關(guān)注：

（1）BCS分類 明確目標(biāo)化合物在BCS分類系統(tǒng)中屬于哪類化合物，有助于劑型的選擇和化合物特性的認(rèn)知，有利于藥物的開發(fā)。

（2）晶型、粒度的選擇 在藥物研發(fā)中常常會忽視，對于水溶性不好的藥物晶型和粒度對藥物的毒性和療效有一定的影響，對此進(jìn)行深入的研究有助于藥物的開發(fā)。

（3）滅菌工藝條件 藥物的滅菌工藝對藥物的安全性影響很大，因此在進(jìn)行藥物工藝研究應(yīng)對滅菌工藝條件進(jìn)行全面深入的研究，確保藥物的質(zhì)量。

（4）穩(wěn)定性研究 應(yīng)關(guān)注影響產(chǎn)品質(zhì)量的包裝密封系統(tǒng)方面的變化，這是保證藥物質(zhì)量的重要方面。

4．上市后階段

藥品批準(zhǔn)上市后，鑒于種種原因，藥品的處方、工藝，原輔料的來源、規(guī)格等方面會發(fā)生相應(yīng)的變更，具體要求參照即將發(fā)布的《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》。

參考資料：https://baijiahao.baidu.com/s?id=1710847624320917722&wfr=spider&for=pc