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CMC是chemistry, manufacturing, and controls的縮寫，它包括的主要技術部門有三個：

Process chemistry，負責從化學合成前體（starting material）到原料藥（drug substance，又稱API）的部分；

Formulation，負責從原料藥到成藥的部分；

Analytical，負責著整個過程中所有的分析方法。

在這三個主要的技術部門之外，還有一些重要的非技術部門，例如Quality Assurance （QA），Outsourcing，Regulatory等等，在CMC project team里占有重要的地位。

CMC的職能有兩大方面，一是development，把從早期研發中得到的lead compound有效地轉化為可以上市的藥物；另一個是manufacturing，在臨床階段以及上市后，負責把藥物供給到臨床研究或者市場中去。這也就是為什么現在很多的支持CMC部分的contract organization把自己叫做CDMO，contract development and manufacturing organization。

下圖比較清晰地描述了CMC在藥物開發不同環節的作用：

CMC的項目團隊組建一般是從late stage preclinical開始的。

企業里面，當有一個lead compound，在preclinical 階段做了大量的研究，認為這個化合物有潛力，有一定的數據可以支持安全性以及體內外proof of concept的結果后，就會提交公司內部申請立項。此時這個化合物就進入到了development的階段，為了支持之后的生產和研發，公司就會組建CMC project team來接手。

通常來講，一個早期的CMC project team會有起碼7個成員，包括：

project lead，project manager，process lead，formulation lead，analytical

analytical lead，QA lead，和regulatory affairs lead。當然，這些成員中的一些可能同時在幾個項目上，身兼數職。而每個lead身后，都有或大或小的團隊來支持。當項目進行到后期，project team可能會加入新的成員，例如outsourcing，clinical supply，packaging and device等等。

在小分子化學領域，通常來講CMC team的第一個milestone就是做出來IND enabling tox batch。這個是第一個API batch，用來供給 Phase 1 IND需要的GLP tox study，這個研究需要的材料是GMP生產的，而且合成路線最好是可以放大產量的路線。

與此同時，CMC team還要進行合成工藝放大，早期劑型的研究，Phase appropriate 分析方法的建立和驗證，以及著手準備第一個phase 1 manufacturing campaign。因為在美國，IND submission是沒有批準這一回事的，提交申請之后的 30天內，如果FDA沒有回復，就可以立刻開展臨床試驗，所以這段時間是非常緊迫的。（雖然FDA 不會issue approval notice for IND application，但是FDA什么時候發現問題都可以叫停你的trial。）

從這點也可以看出來，CMC團隊的時間線完全是由臨床試驗的計劃來決定的，從一定程度上來講，CMC在醫藥公司的地位多是那種只能成功不能失敗的角色。因為如果臨床實驗失敗了，人們會覺得是science還不夠好，或者運氣不好。但是如果是CMC跟不上節奏，人們會覺得是水平不行。（無奈）

一旦臨床試驗開始，CMC的主旋律就在development和manufacturing之間穿梭。用于臨床實驗的藥物不夠了，就要趕緊生產以趕上進度；在生產的間歇，需要加大力度研究生產條件的優化，方法的優化，合成路線的優化，劑型的優化等等。就analytical lead的職能來說，從分析方法設計，到validation，transfer，CRO management，再到生產過程的支持，batch release，stability以及在NDA，BLA filing過程中撰寫module 2&3非常寬泛。

如果一切順利，藥物通過臨床實驗，要最終報批上市了，CMC也要參與。

Market application是一個龐大的package，來論證為什么這個藥可以上市，為什么其效益大于風險。這個過程具體來講就是提交上市申請，包括美國的NDA/BLA，歐洲的MAA，日本的JNDA等等。

現在大多數國家都加入了ICH (international committee for harmonization), 

中國去年也剛剛加入。加入ICH的國家的上市申請一般都會遵循CTD的格式，如下圖：

CTD就是common technical document，是一個文本模版，來規劃上市申請的每個部分都說些什么。其中最重要的為三個部分（Module 3，4，5）。可以看到，Module 3 講的是Quality，又叫CMC module。這個module論述以下幾點：這個藥是怎么做出來的，為什么要這么做，過程和結果是怎么控制的，藥物穩定性怎么樣。

Module 3 中的所有內容都需要CMC project team來完成，從主要章節的分工來講：

-Process chemistry負責3.2.s中關于生產的章節，來論述合成路線的設計，起始化合物的選擇，雜質的控制，潛在致癌物的控制等等。

-Formulation負責3.2.p中關于生產的章節，論述輔料的選擇，劑型的設計，重金屬的控制等等。如果有成藥中間體，例如Spray dried dispersion，hot melt extrusion等等，也會放在3.2.p中討論。

-Analytical負責剩下所有的章節，在Module 3里，analytical的比重是最大的，因為所有的論點都需要analytical data 來論證。同時analytical負責stability的部分，來論證原料藥的retest period以及成藥的保質期。

（當然每個公司的習慣不同，這些章節有時候是technical team來寫，regulatory team來review，有的是倒過來，但是兩個部門都會很具體的參與到討論中去。）

在NDA filing之后，CMC team需要準備兩件事，PAI（pre-approval inspection）和response to regulatory questions。第一件事，PAI就是要把所有寫入FDA的數據歸納成冊，以備FDA來檢查的時候迅速的拿出來，同時還是一個查漏補缺的過程，做一些gap analysis。第二件事就是要準備回答FDA的問題。因為在審理的過程中，FDA可能會有這樣那樣的問題，會在60天，90天，120天及以后的時間點向公司提出。公司一般有30天或者更短的時間回答。這些問題又時候能夠輕易的寫幾句話，有時候需要做實驗，所以團隊需要做好萬全的準備回答問題。

在NDA approve之后，CMC的工作也還在繼續。上市后，commercial manufacturing以及post approval market surveilance也是CMC的職責。NDA之后的一年內，項目會從development轉給commercial。

可以說，一個項目從頭到尾是很大的工程，一般project lead會一直跟進，development的時間取決于therapeutic area，3-10年不等。但是因為人員流動的問題，project lead也會更換。