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海創藥業是一家基于氘代技術和 PROTAC 靶向蛋白降解等技術平臺，以開發具有重大臨床需求的 Best-in-class（同類最佳）、First-in-class（國際首創）藥物為目標的國際化創新藥企業。此次沖刺IPO，海創藥業計劃公開發行股票的數量為2476萬股，占發行后股本比例不低于25%，擬募集資金25.04億元，分別用于研發生產基地建設項目、創新藥研發項目、發展儲備資金。

目前，海創藥業核心產品尚處于臨床階段，尚未取得生產批件亦未實現商業化生產。海創藥業尚未盈利且存在累計未彌補虧損，截至 2020 年末，公司累計未分配利潤為-38,836.32 萬元。2018 年度、2019 年度及 2020 年度及 2021年 1-6 月，公司歸屬于母公司普通股股東的凈利潤分別為-3,857.87 萬元、-11,170.46 萬元、-48,984.95 萬元及-14,808.36 萬元，扣除非經常性損益后歸屬于母公司普通股東的凈利潤分別為-5,219.83 萬元、-12,526.98 萬元、-45,592.38 萬元及-16,205.46 萬元。

企業簡介：

海創藥業是一家基于氘代技術和 PROTAC 靶向蛋白降解等技術平臺，以開發具有重大臨床需求的 Best-in-class（同類最佳）、First-in-class（國際首創）藥物為目標的國際化創新藥企業。公司專注于腫瘤、代謝性疾病等重大治療領域的創新藥物研發，秉承“創良藥，濟天下”的戰略理念，以為患者提供安全、有效且可負擔的藥物為重點，致力于研發與生產具有全球權益的創新藥物。

海創藥業注重研發創新，擁有一支由國家級人才專家 YUANWEI CHEN（陳元偉）博士帶領的多位資深海歸博士組成的，具有多個新藥成功開發經驗和國內外知名藥企從業經歷的研發團隊。公司核心技術團隊對癌癥和代謝性疾病等多個重大疾病的機理具有深入研究和理解，在靶標選擇、化合物設計、生物模型設計、臨床前研究、臨床方案設計及臨床研究等方面具有豐富經驗和科學敏感性。

成立至今，海創藥業凝聚技術優勢，逐步自主構建并完善了氘代藥物研發平臺、PROTAC 靶向蛋白降解技術平臺、靶向藥物發現與驗證平臺及先導化合物優化篩選平臺四大核心技術平臺，具體如下：

（1）氘代藥物研發平臺——該平臺擁有包括氘代藥物發現、氘代位點選擇、氘代藥物設計、優化與工藝研究等技術，在氘代藥物立項、篩選及臨床路徑開發上具備豐富的經驗。截至 2021 年 8 月 31 日，公司自主申請了氘代相關專利 91 項，其中授權 28 項。該平臺上，公司擁有 HC-1119、HP530 等多項重大創新藥物，其中 HC-1119 正同步開展兩個臨床 III 期試驗；

（2）PROTAC靶向蛋白降解技術平臺——PROTAC 技術利用雙功能小分子靶向降解目標蛋白，被認為是生物醫藥領域的革命性技術，可靶向不可成藥靶點及解決藥物耐藥性問題。PROTAC 概念由 Craig Crews 等人于 2001 年提出，在 2015 年后取得突破性進展后，全球醫藥行業才逐漸對 PROTAC 藥物研發予以重視，PROTAC 技術發展時間較短。目前，全球研發進展領先的 PROTAC 藥物處于臨床 II 期試驗階段，尚無獲批上市藥物。公司 2016 年開始進行 PROTAC 藥物研發，在解決 PROTAC 分子的穩定性、口服生物利用度、PK 方面已積累了較豐富的經驗，目前已有多個品種在臨床前階段。公司在研產品 HP518 是一個作用于 AR、治療耐藥性前列腺癌的 PROTAC藥物，表現出良好的口服 PK 特性，目前已在澳大利亞開展臨床 I 期試驗。

（3）靶向藥物發現與驗證平臺——該平臺系公司面向重大未滿足臨床需求藥物研發的技術基礎。基于存在未被滿足臨床需求的病癥，通過文獻調研以及大數據分析，公司可尋找新的致病機制及其相關的靶點，建立疾病模型，并通過高通量篩選及虛擬篩選等手段來實現對于先導化合物的發現。在此平臺上，公司積累了有效的體內外篩選模型，可對靶點以及先導化合物進行發現與驗證；

（4）先導化合物優化篩選平臺——該平臺擁有基于結構化學與計算機輔助藥物設計相結合的藥物研發體系，通過該平臺能高效完成候選化合物（PCC）的篩選和確定。

截至 2021 年 8 月 31 日，海創藥業已擁有 62 項專利授權，包括中國境內授權 35項和境外授權 27 項。公司在腫瘤和代謝性疾病領域重點布局，重點搭建了氘代藥物研發平臺、PROTAC 靶向蛋白降解技術平臺、靶向藥物發現與驗證平臺與先導化合物優化篩選平臺，形成了較強的研發優勢和豐富的技術儲備。

海創藥業主要有 10 項在研產品，9 項是由公司自主研發的新藥，1 項是合作引進新藥。其中，HC-1119 的轉移性去勢抵抗性前列腺癌的末線治療已于 2019 年獲 NMPA 批準進入臨床 III 期試驗，預計于 2022 年提交 NDA；轉移性去勢抵抗性前列腺癌的一線治療已于 2019 年獲得 FDA 和 NMPA批準進入全球多中心的臨床 III 期試驗，預計于 2023 年提交 NDA；COVID-19住院患者的治療已于 2021 年 7 月獲得 ANVISA 批準在巴西進入 II/III 期臨床試驗，預計于 2022 年提交緊急授權使用（EUA）和 NDA；HP501 的單藥治療高尿酸血癥/痛風適應癥已完成臨床 II 期試驗，正在準備 III 期臨床試驗方案，預計2021 年啟動臨床 III 期試驗；HP558 是 First-in-class 的生長因子共受體 CD44v6抑制劑，在歐洲已完成 I 期臨床試驗，并已獲準在中國境內開展 II 期臨床試驗，預計 2021 年啟動臨床 II 期試驗；HP518 是針對 AR 的 PROTAC 藥物，能同時降解野生型 AR 和突變型 AR，有良好的口服生物利用度，具有解決前列腺癌耐藥性的潛力，已在澳大利亞開展臨床 I 期試驗。

海創藥業在研項目情況如下：

HC-1119

HC-1119 是海創藥業自主研發的 AR 抑制劑，用于治療去勢抵抗性前列腺癌。前列腺細胞的生長和增殖高度依賴雄激素受體信號通路，，HC-1119 能夠競爭性抑制雄激素與 AR 結合，阻斷 AR 信號通路的傳遞，抑制前列腺癌細胞增殖，誘導前列腺癌細胞凋亡。

針對 HC-1119 臨床研究，海創藥業進行了整體前瞻性設計，搭建了高效分析的臨床試驗數據系統。HC-1119 在中國進行 4 個獨立的 I 期臨床研究，分別對該品種在前列腺癌患者及健康人群中的耐受性、初步療效及藥代動力學性質進行了研究，同時也對陽性對照品種在患者中的藥代動力學、藥效學、藥物轉換進行了研究。臨床 I 期試驗結果初步證明了 HC-1119 在人體中安全、有效。經前期溝通，FDA 批準該品種在美國可跳過 I/II 期臨床試驗，直接進入 III 期臨床，同時 NMPA也同意其在中國直接進入 III 期臨床試驗。

HC-1119 的臨床試驗用藥生產工藝流程如下圖：

HP501

HP501 是公司自主研發的 URAT1 抑制劑，用于治療高尿酸血癥和痛風。臨床前研究顯示，HP501 是 URAT1 的選擇性抑制劑，選擇性強于已上市藥物雷西納德。HP501 臨床 I 期結果顯示，PK 線性關系良好，血尿酸較基線下降百分率隨劑量增加而增加，單次給藥劑量組 45 mg 血尿酸較基線下降百分率最大超過50%，多次給藥劑量組 30 mg 血尿酸較基線下降百分率最大亦超過 50%，且臨床安全性良好。

URAT1 位于腎近曲小管的上皮細胞刷狀緣，主要參與尿酸在腎近曲小管的重吸收，通過抑制 URAT1 可以抑制尿酸的重吸收，從而促進尿酸從體內的排泄（如下圖）。根據統計研究，有 90%的高尿酸血癥都是由于腎臟尿酸排出缺陷造成的，URAT1 被認為是治療高尿酸血癥/痛風的一個重要靶點。全球多家醫藥公司都在積極開發新型 URAT1 抑制劑用于高尿酸血癥/痛風的治療。

HP558

HP558 是由 amcure GmbH 開發的一款 First-in-class 的特異性靶向 CD44v6的抑制劑（原代號 AMC303），已在歐洲完成臨床 I 期試驗。CD44v6 是生長因子受體（Met、Ron、VEGFR-2）的共受體，HP558 通過抑制其生長因子信號傳遞而達到抗腫瘤的作用。海創藥業引進了 HP558 的大中華區（中國大陸、香港、澳門及中國臺灣）的開發及商業化權益。HP558 來自于授權引進，其境外的臨床進度并非由發行人完成。

CD44 是細胞膜黏附分子，其基因位于第 11 號染色體短臂上，在轉錄過程中易于通過選擇性剪接形成剪接變異體，即 CD44v。CD44v6 主要在具有轉移能力的癌細胞中表達，能改變細胞之間、細胞與基質之間的粘連，增加細胞與透明質酸的親和力，因而增強腫瘤細胞的轉移潛力。已有研究報道 CD44v6 在食管癌、乳腺癌、非小細胞肺癌、白血病和胃癌組織中高表達，與腫瘤的發生、發展及轉移密切相關。

受體酪氨酸激酶（RTK）Met、Ron 和 VEGFR-2 的過表達是多種人類惡性腫瘤的重要特征。RTK 的活化強烈依賴于粘附分子 CD44 家族成員特別是 CD44v6的存在。阻斷 CD44v6 可阻斷 VEGF/VEGF-R2，HGF/c-Met 和 MSP/RON 相關的信號通路，從而減少腫瘤生長和轉移，如下圖所示：

HP518

HP518 是一個降解 AR 的治療前列腺癌的口服 PROTAC 藥物。其作用機制是通過PROTAC分子的靶點識別部分和E3連接酶識別部分分別同時識別和聯接靶點 AR 和 E3 連接酶，將此二者拉近，促使泛素蛋白轉移對靶點蛋白進行聚泛素蛋白化標記，進而促使靶點蛋白通過蛋白酶體降解。通過 PROTAC 藥物治療前列腺癌有可能可以解決前列腺癌的耐藥性，開發出更好的前列腺癌藥物，解決未滿足的臨床需求。

PROTAC 技術的作用機理為：通過泛素-蛋白酶體系統（Ubiquitin-proteasomesystem, UPS）實現的，UPS 是細胞內蛋白質降解的主要途徑之一。UPS 降解蛋白質可以簡單地分為三個步驟：首先，由一種連接酶給目標蛋白加上泛素標簽；經過多輪泛素化后就有了多個泛素標簽；多聚泛素化之后的蛋白質被蛋白酶體識別并被降解。

HP537

HP537 是海創藥業自主研發的具有高選擇性的 p300/CBP 小分子抑制劑，能顯著下調 AR/AR-sv、c-Myc、ER 等的表達，抑制多種腫瘤細胞的生長和增殖，在血液腫瘤動物模型中也顯示良好的抗腫瘤活性，此外該化合物藥代動力學性質良好，安全性高，成藥性強，是優異的臨床候選化合物。目前該品種已處于 IND申報研究階段。

HP537 是潛在的 First-in-class 的靶向 p300/CBP 的小分子表觀遺傳調節劑，臨床前數據表明，HP537 在多種癌細胞中能顯著下調 c-Myc。c-Myc 是一種促進腫瘤生長的蛋白，在多種腫瘤中高表達，由于其轉錄因子的特性1，直接靶向 c-Myc對于癌癥治療非常具有挑戰性。因此，通過 p300/CBP 下調 c-Myc 成為癌癥治療的新途徑。HP537 具有很好的藥代動力學性質和良好的口服生物利用度、無明顯的毒副作用；良好的實體瘤及血液瘤抑制活性，適應癥廣；可與其他療法相結合聯用，市場潛力大。

HP530

HP530 是海創藥業運用氘代技術開發的氘代藥品，目前，該產品的中國專利已獲得授權，全球專利正在申請中。HP530 是一個高活性的 FAK 抑制劑，具有良好的代謝穩定性和優異的藥代動力學特征。

粘附斑激酶（Focal Adhesion Kinase, FAK）是一類胞質非受體蛋白酪氨酸激酶。FAK 在細胞信號轉導中處于十分重要的位置，它是細胞內外信號出入的中樞，介導多條信號通路，對腫瘤的浸潤，生存，轉移及腫瘤微環境都有重要的調控作用。有相當多的臨床前腫瘤模型實驗表明 FAK 抑制劑和化療、放療、免疫療法聯用能顯著提高療效。