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輝瑞的新冠病毒Mpro蛋白酶抑制劑

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輝瑞（Pfizer）公司開發的新冠病毒Mpro蛋白酶抑制劑PF-07321332基于針對SAR病毒蛋白酶的候選分子。在新冠疫情發生后，輝瑞的研發人員對其進行優化，生成了可以口服的PF-07321332。它通過阻斷新冠病毒Mpro蛋白酶的活性，讓病毒的后續RNA復制過程無法進行。在臨床試驗中，這款蛋白酶抑制劑與抗病毒療法利托那韋（ritonavir）構成的組合療法Paxlovid將患者住院或死亡風險降低接近90%。它已經獲得美國FDA的 ，用于治療輕度至中度的新冠疾病患者。

Arvinas的雌激素受體PROTAC降解劑

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Arvinas公司開發的雌激素受體（ER）PROTAC降解劑ARV-471是一款口服雙特異性分子。它可以將E3連接酶CRBN募集到ER附近，在ER上加上泛素標簽，導致它們被蛋白酶體降解。在治療局部晚期或轉移性ER陽性，HER2陰性乳腺癌的臨床試驗中， 顯示，ARV-471最高可將ER水平降低90%，在34名可以評估臨床獲益（包括確認完全緩解，部分緩解，或疾病穩定超過24周）的患者中，臨床獲益率為41%。輝瑞公司已經與Arvinas公司達成研發合作，共同開發這款PROTAC蛋白降解療法。

Kronos Bio的CDK9抑制劑

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Kronos Bio公司的KB-0742是一款具有高度選擇性的CDK9抑制劑。它來源于該公司的小分子微陣列（small molecule microarray）篩選技術。這一技術將不同的小分子固定在載玻片上，然后用它們發現能夠與之結合的蛋白或者蛋白復合體。這一技術可以幫助發現在生理相關的細胞裂解液環境下，與靶標蛋白復合體結合的小分子化合物。

圖片來源：參考資料[2]

使用這一技術，該公司發現了能夠與雄激素受體替代剪接變體（AR-V）結合的小分子化合物。它能夠調節AR介導的基因轉錄。進一步優化生成了口服CDK9抑制劑KB-0742。它通過抑制CDK9的活性，可以降低致癌基因MYC的表達。它目前在1/2期臨床試驗中用于治療攜帶MYC擴增的實體瘤患者。去年11月公布的初步結果顯示，KB-0742具有較長的血漿半衰期，并且表現出劑量依賴性靶點抑制活性。

默沙東的口服PCSK9抑制劑

▲化合物44（圖片來源：參考資料[3]）

默沙東（MSD）開發的口服PCSK9抑制劑是一種大環多肽分子。它可以抑制PCSK9與低密度脂蛋白受體（LDLR）之間的相互作用，從而讓更多的LDLR可以回到細胞表面，從血液中攝取更多的LDL膽固醇（LDL-C），降低LDL-C水平。在1期臨床試驗中，該公司的候選療法MK-0616能夠將LDL-C水平降低約65%。 MK-0616的具體結構尚未被正式發布，與之相關的化合物44的結構已經發布，在臨床前研究中它表現出與獲批PCSK9抗體類似的PCSK9結合能力。 獵藥人網站的評論指出，這類分子的發現代表了理性設計口服大環多肽分子的概念驗證。

Mirat的KRAS G12D抑制劑

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Mirati公司開發的MRTX1133是一款非共價可逆性KRAS G12D抑制劑，能夠與處于失活狀態和激活狀態的KRAS G12D突變體結合，并且表現出對KRAS G12D突變體的高度特異性，它對KRAS G12D的選擇性是野生型KRAS的1000倍以上。在針對多種癌癥類型的臨床前動物研究中，MRTX1133顯著降低腫瘤大小，尤其是在胰腺癌腫瘤模型中，MRTX1133在8/11（73%）的胰腺癌模型中觀察到應答。該公司計劃今年向美國FDA遞交IND申請。

武田的EGFR外顯子20插入突變抑制劑

圖片來源：參考資料[1]

武田（Takeda）的口服酪氨酸激酶抑制劑mobocertinib是一款專門針對EGFR外顯子20插入突變設計的口服療法。它是一款共價抑制劑，能夠與EGFR活性位點的半胱氨酸797生成共價鍵，導致持續抑制EGFR的酶活性。

去年9月，它獲得美國FDA的批準，用于治療攜帶EGFR外顯子20插入突變的非小細胞肺癌患者。

禮來靶向GLP-1R的分子膠

圖片來源：參考資料[1]

禮來公司開發的LSN3318839是一款針對胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）的正向別構調節劑。它通過與GLP-1R結合，能夠將增強全長GLP-1多肽和其效力較弱的代謝產物的活性。體外實驗顯示，將LSN3318839與效力較弱的GLP-1代謝產物聯用，可以達到和全長GLP-1相似的葡萄糖依賴性胰島素分泌效果。在動物模型中，LSN3318839作為單藥，或者與二肽基肽酶4抑制劑sitagliptin聯用，能夠顯著降低動物的血糖水平。這些結果顯示，增強GLP-1R的活性可能達到降低高血糖的目標。

Revolution Medicines的KRAS G12C抑制劑

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Revolution Medicines開發的RM-018是一款通過與KRAS G12C突變體的激活狀態相結合，抑制其活性的小分子抑制劑。KRAS突變體難于靶向的一個主要原因是它們表面沒有適合與小分子藥物結合的口袋。Revolution Medicines發現處于激活狀態的KRAS蛋白與伴侶蛋白cyclophilin A蛋白結合時，能夠形成一個可以被小分子藥物靶向的口袋。RM-018可以與cyclophilin A蛋白和KRAS G12C蛋白形成一個三元復合體，達到抑制KRAS G12C活性的效果。

因為這一作用機制與通常和KRAS G12C失活狀態結合的共價抑制劑（比如Lumakras和adagrasib）有很大差別。即使KRAS G12C突變體對Lumakras和adagrasib產生耐藥性，它們仍然可能受到RM-018的抑制。

基因泰克的PI3Kα突變體降解劑

圖片來源：參考資料[1]

羅氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）公司開發的inavolisib（GDC-0077）是一款靶向PI3Kα突變體的選擇性抑制劑。該公司在Cancer Discovery上發表的一項研究顯示，inavolisib不但可以阻斷PI3Kα的活性，而且可以促進PI3Kα突變體p110α催化亞基的降解。進一步的研究發現，導致癌癥的PI3Kα突變會讓PI3Kα變得不穩定，加快它們降解的過程。而inavolisib與突變體的結合讓它們更不穩定，更容易被降解。這一雙重作用機制讓inavolisib具有更強的PI3Kα抑制效力。目前它在3期臨床試驗中接受評估，與其它藥物聯用治療攜帶PI3KCA突變的HR陽性，HER2陰性局部晚期或轉移性乳腺癌患者。

▲Inavolisib（GDC-0077）可以特異性降解PI3Kα突變體（圖片來源：基因泰克官網）

H3 Biomedicine的口服RNA剪接調節劑

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RNA剪接對細胞功能至關重要，細胞使用稱為剪接體（spliceosome）的復合體，催化RNA前體中內含子的切除，將外顯子連接在一起生成成熟的RNA。許多血液癌癥細胞會在編碼剪接體亞基蛋白的一個等位基因上出現突變，這意味著它們更依賴于未發生突變的野生型等位基因的作用。H3 Biomedicine的在研療法H3B-8800是一款靶向剪接體SF3b復合體的口服RNA剪接調節劑。通過抑制SF3b復合體的作用，更為有效地殺死攜帶剪接體突變的腫瘤細胞。目前，這款RNA剪接調節劑在1期臨床試驗中接受檢驗，治療多種髓樣腫瘤。

Biocryst的口服激肽釋放酶抑制劑

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Biocryst開發的口服激肽釋放酶抑制劑Orladeyo（berotralstat）在2020年獲得 上市，用于預防成人和12歲以上兒科患者的遺傳性血管水腫（HAE）發作。這是首款預防HAE發作的口服非甾體治療選擇。

基因泰克的雌激素受體降解劑

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基因泰克的在研療法giredestrant（GDC-9545）是一款潛在“best-in-class” 選擇性雌激素受體降解劑（SERD）。它具有獨特的作用機制，在降解雌激素受體（ER）之前就可以通過與它結合抑制它的功能，從而更好地抑制ER介導的基因表達。

在去年ESMO大會上公布的2期臨床試驗結果顯示，giredestrant作為新輔助療法，與CD4/6抑制劑palbociclib聯用，在早期ER陽性，HER2陰性乳腺癌患者中，將與腫瘤增生相關的生物標志物Ki67水平降低80%，顯著優于活性對照組（67%，p=0.0222）。而且，接受治療第二周時25%的腫瘤出現細胞周期完全停滯，對照組這一數值為5.1%。

目前它在3期臨床試驗中接受檢驗，與palbociclib聯用，治療ER陽性，HER2陰性局部晚期或轉移性乳腺癌患者。

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參考資料：

[1] 2021 Small Molecules of the Year. Retrieved February 15, 2022, from https://drughunter.com/molecules-of-the-year/2021/

[2] Richters et al., (2021). Modulating Androgen Receptor-Driven Transcription in Prostate Cancer with Selective CDK9 Inhibitors. Cell Chemical Biology, https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2020.10.001

[3] Tucker, et al., (2021). A Series of Novel, Highly Potent, and Orally Bioavailable Next-Generation Tricyclic Peptide PCSK9 Inhibitors. J. Med. Chem, https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c01599

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