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生物制品注冊分類及申報資料要求

生物制品是指以微生物、細胞、動物或人源組織和體液等為起始原材料，用生物學技術制成，用于預防、治療和診斷人類疾病的制劑。為規(guī)范生物制品注冊申報和管理，將生物制品分為預防用生物制品、治療用生物制品和按生物制品管理的體外診斷試劑。

預防用生物制品是指為預防、控制疾病的發(fā)生、流行，用于人體免疫接種的疫苗類生物制品，包括免疫規(guī)劃疫苗和非免疫規(guī)劃疫苗。

治療用生物制品是指用于人類疾病治療的生物制品，如采用不同表達系統(tǒng)的工程細胞（如細菌、酵母、昆蟲、植物和哺乳動物細胞）所制備的蛋白質、多肽及其衍生物；細胞治療和基因治療產(chǎn)品；變態(tài)反應原制品；微生態(tài)制品；人或者動物組織或者體液提取或者通過發(fā)酵制備的具有生物活性的制品等。生物制品類體內診斷試劑按照治療用生物制品管理。

按照生物制品管理的體外診斷試劑包括用于血源篩查的體外診斷試劑、采用放射性核素標記的體外診斷試劑等。

藥品注冊分類在提出上市申請時確定，審評過程中不因其他藥品在境內外上市而變更。

第一部分  預防用生物制品

一、注冊分類

1類：創(chuàng)新型疫苗：境內外均未上市的疫苗：

1.1無有效預防手段疾病的疫苗。

1.2在已上市疫苗基礎上開發(fā)的新抗原形式，如新基因重組疫苗、新核酸疫苗、已上市多糖疫苗基礎上制備的新的結合疫苗等。

1.3含新佐劑或新佐劑系統(tǒng)的疫苗。

1.4含新抗原或新抗原形式的多聯(lián)/多價疫苗。

2類：改良型疫苗：對境內或境外已上市疫苗產(chǎn)品進行改良，使新產(chǎn)品的安全性、有效性、質量可控性有改進，且具有明顯優(yōu)勢的疫苗，包括：

2.1在境內或境外已上市產(chǎn)品基礎上改變抗原譜或型別，且具有明顯臨床優(yōu)勢的疫苗。

2.2具有重大技術改進的疫苗，包括對疫苗菌毒種/細胞基質/生產(chǎn)工藝/劑型等的改進。（如更換為其他表達體系或細胞基質的疫苗；更換菌毒株或對已上市菌毒株進行改造；對已上市細胞基質或目的基因進行改造；非純化疫苗改進為純化疫苗；全細胞疫苗改進為組分疫苗等）

2.3已有同類產(chǎn)品上市的疫苗組成的新的多聯(lián)/多價疫苗。

2.4改變給藥途徑，且具有明顯臨床優(yōu)勢的疫苗。

2.5改變免疫劑量或免疫程序，且新免疫劑量或免疫程序具有明顯臨床優(yōu)勢的疫苗。

2.6改變適用人群的疫苗。

3類：境內或境外已上市的疫苗：

3.1境外生產(chǎn)的境外已上市、境內未上市的疫苗申報上市。

3.2境外已上市、境內未上市的疫苗申報在境內生產(chǎn)上市。

3.3境內已上市疫苗。

二、申報資料要求

證明性文件參考相關受理審查指南。

對疫苗臨床試驗申請及上市注冊申請，申請人應當按照《M4：人用藥物注冊申請通用技術文檔（CTD）》（以下簡稱CTD）撰寫申報資料。區(qū)域性信息3.2.R要求見附件。

申報資料具體內容除應符合CTD格式要求外，還應符合不斷更新的相關法規(guī)及技術指導原則的要求。根據(jù)藥品的研發(fā)規(guī)律，在申報的不同階段，藥學研究，包括工藝和質控是逐步遞進和完善的過程。不同生物制品也各有其藥學特點。如果申請人認為不必提交申報資料要求的某項或某些研究，應標明不適用，并提出充分依據(jù)。

ICH M4中對生物制品的要求主要針對基因工程重組產(chǎn)品，根據(jù)疫苗研究的特點，還需要考慮：

藥學方面：

1.不同種類疫苗藥學資料的考慮

在ICH M4基本框架的基礎上，應根據(jù)疫苗特點提交生產(chǎn)用菌（毒）種、工藝開發(fā)、工藝描述、質量特性研究等資料。

2.種子批及細胞基質的考慮

對于涉及病毒毒種的疫苗申報資料，應在3.2.S.2.3部分提交生產(chǎn)用毒種資料。

在3.2.S.2.3提供生產(chǎn)用菌（毒）種種子批和生產(chǎn)用細胞基質種子批中檢院或相關藥品監(jiān)管機構認可的第三方檢定機構復核檢定報告。

3.佐劑

佐劑相關研究資料提交至以下兩個部分：在3.2.P提交佐劑的概述；在3.2.A.3提交完整的藥學研究信息，包括原材料、工藝、質量屬性、檢測方法、穩(wěn)定性等。

4.外源因子安全性評價

應按照相關技術指南進行外源因子安全性系統(tǒng)分析。整體上，傳統(tǒng)疫苗參照疫苗相關要求，重組疫苗可參照重組治療用生物制品相關要求。

目標病毒滅活驗證資料在3.2.S.2.5工藝驗證部分提交。

非目標病毒的去除/滅活驗證研究在3.2.A.2外源因子安全性評價部分提交。

5.多聯(lián)/多價疫苗

對于多價疫苗，根據(jù)各型組分生產(chǎn)工藝和質量控制的差異情況考慮申報資料的組織方式，如果較為相似，可在同一3.2.S章節(jié)中描述，如果差異較大，可分別提交單獨的3.2.S章節(jié)。

當產(chǎn)品含有多種組分時（例如聯(lián)合疫苗，或附帶稀釋劑），可每個組分分別提供一個完整的原液和/或制劑章節(jié)。

非臨床研究方面：

1.佐劑

對于佐劑，如有藥代、毒理學研究，按照ICH M4基本框架在相應部分提交；使用佐劑類型、添加佐劑必要性及佐劑/抗原配比合理性、佐劑機制等研究內容在4.2.1.1主要藥效學部分提交。

2.多聯(lián)/多價疫苗

多聯(lián)/多價疫苗抗原配比合理性、多價疫苗抗體交叉保護活性研究內容在4.2.1.1主要藥效學部分提交。

3.其他

除常規(guī)安全性研究外，其他安全性研究可在4.2.3.7其他毒性研究部分提交。

臨床試驗方面：

“試驗用藥物檢驗報告書及試驗用藥物試制記錄（包括安慰劑）”應歸入“E3：9.4.2 研究性產(chǎn)品的標識”，具體資料在“16.附錄”的“16.1.6如使用1批以上藥物，接受特定批次試驗藥品/研究性產(chǎn)品的患者列表”中提交。

申請人在完成臨床試驗提出藥品上市注冊申請時，應在CTD基礎上以光盤形式提交臨床試驗數(shù)據(jù)庫。數(shù)據(jù)庫格式及相關文件等具體要求見臨床試驗數(shù)據(jù)遞交相關指導原則。

境外申請人申請在境內開展未成年人用疫苗臨床試驗的，應至少取得境外含目標人群的I期臨床試驗數(shù)據(jù)。為應對重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件急需的疫苗或者國務院衛(wèi)生健康主管部門認定急需的疫苗除外。

第二部分  治療用生物制品

一、注冊分類

1類：創(chuàng)新型生物制品：境內外均未上市的治療用生物制品。

2類：改良型生物制品：對境內或境外已上市制品進行改良，使新產(chǎn)品的安全性、有效性、質量可控性有改進，且具有明顯優(yōu)勢的治療用生物制品。

2.1在已上市制品基礎上，對其劑型、給藥途徑等進行優(yōu)化，且具有明顯臨床優(yōu)勢的生物制品。

2.2增加境內外均未獲批的新適應癥和/或改變用藥人群。

2.3已有同類制品上市的生物制品組成新的復方制品。

2.4在已上市制品基礎上，具有重大技術改進的生物制品，如重組技術替代生物組織提取技術；較已上市制品改變氨基酸位點或表達系統(tǒng)、宿主細胞后具有明顯臨床優(yōu)勢等。

3類：境內或境外已上市生物制品：

3.1境外生產(chǎn)的境外已上市、境內未上市的生物制品申報上市。

3.2境外已上市、境內未上市的生物制品申報在境內生產(chǎn)上市。

3.3生物類似藥。

3.4其他生物制品。

二、申報資料要求

1.對于治療用生物制品臨床試驗申請及上市注冊申請，申請人應當按照《M4：人用藥物注冊申請通用技術文檔（CTD）》（以下簡稱CTD）撰寫申報資料。區(qū)域性信息3.2.R要求見附件。

2.申報資料具體內容除應符合CTD格式要求外，還應符合不斷更新的相關法規(guī)及技術指導原則的要求。根據(jù)藥品的研發(fā)規(guī)律，在申報的不同階段，藥學研究，包括工藝和質控是逐步遞進和完善的過程。不同生物制品也各有其藥學特點。如果申請人認為不必提交申報資料要求的某項或某些研究，應標明不適用，并提出充分依據(jù)。

3.對于生物類似藥，質量相似性評價部分的內容可在“3.2.R.6其他文件”中提交。

4.對于抗體藥物偶聯(lián)物或修飾類制品，小分子藥物藥學研究資料可按照CTD格式和內容的要求單獨提交整套研究資料，也可在“3.2.S.2.3物料控制”中提交所有的藥學研究資料。

5.對于復方制品或多組分產(chǎn)品，可每個組分分別提交一個完整的原液和/或制劑章節(jié)。

6.對于細胞和基因治療產(chǎn)品，可根據(jù)產(chǎn)品特點，在原液和/或制劑相應部分提交藥學研究資料，對于不適用的項目，可注明“不適用”。例如，關鍵原材料中的質粒和病毒載體的藥學研究資料，可參照CTD格式和內容的要求在“3.2.S.2.3物料控制”部分提交完整的藥學研究資料。

7.申請人在完成臨床試驗提出藥品上市注冊申請時，應在CTD基礎上以光盤形式提交臨床試驗數(shù)據(jù)庫。數(shù)據(jù)庫格式及相關文件等具體要求見臨床試驗數(shù)據(jù)遞交相關指導原則。

8.按規(guī)定免做臨床試驗的肌肉注射的普通或者特異性人免疫球蛋白、人血白蛋白等，可以直接提出上市申請。

9.生物制品類體內診斷試劑按照CTD撰寫申報資料。

第三部分  按生物制品管理的體外診斷試劑

一、注冊分類

1類：創(chuàng)新型體外診斷試劑。

2類：境內外已上市的體外診斷試劑。

二、申報資料要求

體外診斷試劑可以直接提出上市申請。

（一）概要

1.產(chǎn)品名稱

2.證明性文件

3.專利情況及其權屬狀態(tài)說明

4.立題目的與依據(jù)

5.自評估報告

6.產(chǎn)品說明書及起草說明

7.包裝、標簽設計樣稿

8.藥品通用名稱核定申請材料（如適用）

（二）主要研究信息匯總表

9.產(chǎn)品基本信息

10.分析性能信息匯總

11.臨床試驗信息匯總

（三）研究資料   

12.主要原材料的研究資料

13.主要工藝過程及試驗方法的研究資料

14.參考值（范圍）確定資料

15.分析性能評估資料

16.穩(wěn)定性研究資料

17.制造和檢定記錄，生產(chǎn)工藝（即制造及檢定規(guī)程）

18.臨床試驗資料

三、申報資料項目說明

（一）概要部分

1.產(chǎn)品名稱：可同時包括通用名稱、商品名稱和英文名稱。通用名稱應當符合《中國藥典》等有關的命名原則。

2.證明性文件：按照《體外診斷試劑受理審查指南要求》提交證明文件。

3.專利情況及其權屬狀態(tài)說明，以及對他人的專利不構成侵權的聲明。

4.立題目的與依據(jù)：包括國內外有關該品研發(fā)、生產(chǎn)、使用情況及相關文獻資料。

5.自評估報告

5.1產(chǎn)品的預期用途：產(chǎn)品的預期用途，與預期用途相關的臨床適應癥背景情況，如臨床適應癥的發(fā)生率、易感人群等，相關的臨床或實驗室診斷方法等。

5.2產(chǎn)品描述：產(chǎn)品名稱、包裝規(guī)格、所采用的方法、檢測所用儀器等。產(chǎn)品主要研究結果的總結和評價。

5.3有關生物安全性方面的說明：由于體外診斷試劑中的主要原材料可能是由各種動物、病原體、人源的組織、體液或放射性同位素等材料經(jīng)處理或添加某些物質制備而成，為保證產(chǎn)品在運輸、使用過程中使用者和環(huán)境的安全，研究者應對上述原材料所采用的保護性措施進行說明。

5.4其他：包括同類產(chǎn)品在國內外批準上市的情況。相關產(chǎn)品所采用的技術方法及臨床應用情況，申請注冊產(chǎn)品與國內外同類產(chǎn)品的異同等。對于創(chuàng)新型診斷試劑產(chǎn)品，需提供被測物與預期適用的臨床適應癥之間關系的文獻資料。申請人應建立科學委員會，對品種研發(fā)過程及結果等進行全面審核，保障數(shù)據(jù)的科學性、完整性和真實性。申請人應一并提交對研究資料的自查報告。

6.產(chǎn)品說明書及起草說明：產(chǎn)品說明書應當符合有關要求并參考有關技術指導原則編寫。

7.包裝、標簽設計樣稿：產(chǎn)品外包裝上的標簽應當包括通用名稱、上市許可持有人、生產(chǎn)企業(yè)名稱、產(chǎn)品批號、注意事項等?？赏瑫r標注產(chǎn)品的通用名稱、商品名稱和英文名。

對于體外診斷試劑產(chǎn)品中的各種組分如校準品、質控品、清洗液等，其包裝、標簽上應當標注該組分的中文名稱和批號。如果同批號產(chǎn)品、不同批號的各種組分不能替換，則既要注明產(chǎn)品批號，也應注明各種組分的批號。

8.藥品通用名稱核定申請材料（如適用）

（二）主要研究信息匯總

9.產(chǎn)品基本信息：申請人、上市許可持有人、生產(chǎn)地址、包裝地址等。試驗方法、檢測所用儀器等。

10.分析性能信息匯總：主要分析性能指標包括最低檢出限、分析特異性、檢測范圍、測定準確性（定量測定產(chǎn)品）、批內精密性、批間精密性，保存條件及有效期等。

11.臨床試驗信息匯總：包括臨床試驗機構、臨床研究方案、總樣本數(shù)、各臨床單位臨床研究樣本數(shù)、樣本信息、臨床研究結果，采用的其他試驗方法或其他診斷試劑產(chǎn)品的基本信息等。

（三）研究資料

12.主要原材料的研究資料

12.1放射性核素標記產(chǎn)品：固相載體、抗原、抗體、放射性核素、質控品、標準品（校準品）及企業(yè)參考品等。應提供來源、制備及其質量控制方面的研究資料。對于質控品、標準品（校準品）、企業(yè)參考品，還應提供定值或溯源的研究資料等。

12.2基于免疫學方法產(chǎn)品：固相載體、顯色系統(tǒng)、抗原、抗體、質控品及企業(yè)參考品等，應提供來源、制備及其質量控制方面的研究資料。對于質控品、標準品（校準品）、企業(yè)參考品，還應提供定值或溯源的研究資料等。

12.3病原微生物核酸檢測試劑盒：引物、探針、酶、dNTP、核酸提取分離/純化系統(tǒng)、顯色系統(tǒng)、質控品、內標及企業(yè)參考品等。應提供來源、制備及質量控制等的研究資料。對于質控品、內標、企業(yè)參考品還應提供定值或溯源的試驗資料等。

13.主要工藝過程及試驗方法的研究資料

13.1放射性核素標記產(chǎn)品：固相載體的包被、放射性核素的標記，樣本采集及處理、反應體系的建立、質控方法的研究等。

13.2基于免疫學方法產(chǎn)品：包括固相載體的包被、顯色系統(tǒng)、樣本采集及處理、反應體系的建立、質控方法的研究等。

13.3病原微生物核酸檢測試劑盒：樣本處理、樣本用量、試劑用量、核酸分離/純化工藝、反應體系的建立、質控方法的研究，對于不同適用機型試驗方法的研究。

14.參考值（范圍）確定資料：對陰性樣本、最低檢出限樣本等進行測定，對測定結果進行統(tǒng)計分析后確定參考值（范圍），說明把握度及可信區(qū)間。

15.分析性能評估資料

15.1包括最低檢出限、分析特異性（包括抗凝劑的選擇、內源性干擾物質的干擾、相關疾病樣本的干擾）、檢測范圍、測定準確性、批內精密性、批間精密性、與已批準注冊產(chǎn)品的對比研究等項目。對于病原微生物核酸檢測產(chǎn)品還應考慮對國內主要亞型或基因型樣本的測定。對于最低檢出限，應說明把握度及可信區(qū)間。

15.2應當采用多批產(chǎn)品進行上述等項目的性能評估。通過對多批產(chǎn)品性能評估結果進行統(tǒng)計分析擬定產(chǎn)品標準，以有效地控制產(chǎn)品生產(chǎn)工藝及產(chǎn)品質量的穩(wěn)定。

15.3注冊申請中包括不同的包裝規(guī)格，或該產(chǎn)品適用不同機型，則需要采用每個包裝規(guī)格產(chǎn)品，或在不同機型上進行上述項目評估的試驗資料。不同包裝規(guī)格僅在裝量上不同，則不需要提供上述項目的評估資料。

15.4對于病原微生物核酸檢測產(chǎn)品，如采用混合樣本進行檢測，應對單份測定樣本和混合測定樣本分別進行分析性能的評估。

15.5說明質量標準及其確定依據(jù)。

16.穩(wěn)定性研究資料：包括至少三批樣品在實際儲存條件下和開瓶狀態(tài)下，保存至有效期后的穩(wěn)定性研究資料，必要時應當提供加速破壞性試驗資料。

17.制造和檢定記錄，制造及檢定規(guī)程

至少連續(xù)三批產(chǎn)品生產(chǎn)及自檢記錄的復印件。

制造及檢定規(guī)程：參考現(xiàn)行版《中國藥典》。

18.臨床試驗資料

18.1至少在3家境內臨床機構完成臨床試驗，提供臨床試驗協(xié)議及臨床試驗方案。

18.2提供完整的臨床試驗報告。

18.3臨床試驗的詳細資料，包括所有臨床樣本的試驗資料，采用的其他試驗方法或其他診斷試劑產(chǎn)品的基本信息，如試驗方法、診斷試劑產(chǎn)品來源、產(chǎn)品說明書及注冊批準情況等。

18.4臨床研究總樣本數(shù)： 

放射性核素標記產(chǎn)品：至少為500例。

基于免疫學方法產(chǎn)品：至少為10000例。

病原微生物核酸檢測產(chǎn)品：至少為10萬例。

18.5在采用已上市產(chǎn)品進行對比研究時，對測定結果不符樣本需采用第三方產(chǎn)品進一步確認。

18.6對于病原微生物核酸檢測產(chǎn)品：如采用混合樣本進行檢測，應分別對單份樣本檢測和混樣檢測的結果進行統(tǒng)計分析。

18.7境外申請人應提供在境外完成的臨床試驗資料、境外臨床使用情況的總結報告和在中國境內完成的臨床試驗資料。

附：M4：人用藥物注冊申請通用技術文檔（CTD）區(qū)域性

    信息
附

M4：人用藥物注冊申請通用

技術文檔（CTD）區(qū)域性信息

3.2.R區(qū)域性信息

3.2.R.1工藝驗證

提供工藝驗證方案和報告。

3.2.R.2批記錄

臨床試驗申請時，提供代表臨床試驗用樣品工藝的批生產(chǎn)、檢驗記錄；

上市申請時，提供關鍵臨床代表性批次和至少連續(xù)三批擬上市規(guī)模驗證批的批生產(chǎn)、檢驗記錄；

提供上述批次的檢驗報告。

3.2.R.3分析方法驗證報告

提供分析方法驗證報告，包含典型圖譜。

3.2.R.4穩(wěn)定性圖譜

提供穩(wěn)定性研究的典型圖譜。

3.2.R.5可比性方案（如適用）

3.2.R.6其他