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自 2020 年 12 月國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》以來，我們在溝通交流和各類咨詢通道中收到許多來自研發(fā)企業(yè)和科研機構(gòu)的問題，這些問題主要集中在對指導(dǎo)原則中具體技術(shù)標準和審評原則的理解方面。為進一步促進我國改良型新藥研發(fā)，更好滿足患者的臨床需求，指導(dǎo)原則工作組經(jīng)過系統(tǒng)梳理，就比較集中的共性問題進行整理形成問與答，希望有助于研發(fā)單位加深對指導(dǎo)原則的理解，從立題之初就基于為患者帶來更多獲益進行研發(fā)考慮，充分評估和設(shè)計改良思路。后續(xù)我們還將不斷收集問題，如有需要，將繼續(xù)撰寫問與答。

問題一【提高有效性】、我公司研發(fā)的改良型新藥通過優(yōu)化已上市藥品處方工藝，采用相同給藥途徑，改變藥代動力學(xué)和組織分布特征，預(yù)期能提高藥物的有效性。是否可以通過一個小樣本隨機對照試驗，選用替代終點確證其臨床優(yōu)勢？

答：認可通過優(yōu)化處方工藝，提高藥物有效性的立題。首先應(yīng)探索劑量-暴露-療效關(guān)系，明確推薦劑量，然后開展與被改良藥品的小樣本有效性對照試驗，如果結(jié)果提示有臨床優(yōu)勢，建議進一步開展 III期臨床試驗以確證其臨床優(yōu)勢。療效終點的選擇可根據(jù)不同適應(yīng)癥的治療目標確定。例如：紫杉醇聚合物膠束聯(lián)合鉑類用于非小細胞肺癌患者的一線治療 III 期研究中，選用被改良藥品紫杉醇聯(lián)合鉑類為對照藥。

問題二【開發(fā)新適應(yīng)癥】、我公司研發(fā)的改良型新藥通過優(yōu)化已上市藥品處方工藝，采用相同給藥途徑，改變藥代動力學(xué)和組織分布特征，擬開發(fā)新適應(yīng)癥，是否還需要開展與被改良藥品的對照研究？

答：被改良藥品未獲批該適應(yīng)癥，因此在新適應(yīng)癥研發(fā)中應(yīng)選擇目標適應(yīng)癥的標準治療作為對照確證其臨床優(yōu)勢，而無需開展與被改良藥品的比對研究。例如：白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱開發(fā)被改良藥品紫杉醇未獲批的晚期胰腺癌一線治療適應(yīng)癥時，關(guān)鍵 III 期研究中，選用目標適應(yīng)癥的標準治療吉西他濱為對照藥。

問題三【改善安全性】、我公司通過文獻調(diào)研，發(fā)現(xiàn)其中一個已獲批上市的手性分子，它的一個異構(gòu)體雖然有效，但存在明確的安全性問題，去除該異構(gòu)體，提高了安全性，這個改良方式算不算改良型新藥？需要開展哪些臨床試驗？

答：如果確認擬去除的異構(gòu)體存在明確的安全性問題，認可這樣的改良方式，通常情況下需要開展藥代動力學(xué)和患者隨機對照研究，證明拆分后的改良型新藥可改善安全性，但不會降低療效。例如：抗過敏藥物西替利嗪，右西替利嗪可與大腦中的受體結(jié)合，從而導(dǎo)致鎮(zhèn)靜和嗜睡的不良反應(yīng)，去除右西替利嗪，保留左西替利嗪發(fā)揮抗過敏作用。

問題四【改善安全性】、我公司通過文獻調(diào)研，發(fā)現(xiàn)其中一個已獲批上市的手性分子，它的一個異構(gòu)體雖然無效無害，但是去除后可能會使藥物的血藥濃度更為平穩(wěn)，如果去除它，這個改良方式算不算改良型新藥？是否需要開展臨床試驗？

答：改良型新藥的價值在于優(yōu)化已上市產(chǎn)品，使其具有與被改良藥品相比的明顯臨床優(yōu)勢。如果僅去除無效無害的異構(gòu)體，增加了工藝復(fù)雜程度，但未帶來安全性或有效性方面的顯著臨床獲益，不認為這樣的改良具有臨床意義。對于一些特殊情況，例如安全窗較窄的藥物，若已有充分證據(jù)證明獲得更加平穩(wěn)的體內(nèi)血藥濃度可顯著提高安全性，這樣的改良方式可被認可，但需要開展充分的臨床研究來支持其達到改良目的。

問題五【改善安全性】、據(jù)報道一個已上市藥品的不良反應(yīng)發(fā)生機制與活性成分的組織分布和藥代動力學(xué)特征相關(guān)，我公司計劃通過優(yōu)化藥物的藥代動力學(xué)特征，改善安全性，未改變給藥途徑，這算不算改良型新藥？是否就開展藥代動力學(xué)比對試驗同時在該研究中觀察安全性就可以？

答：首先需明確藥物的不良反應(yīng)發(fā)生機制與制劑的組織分布和藥代動力學(xué)特征具有相關(guān)性；其次臨床前的研究數(shù)據(jù)充分支持改良型新藥的組織分布和藥代動力學(xué)特征變化達到預(yù)期目標，同時關(guān)注藥代動力學(xué)改變是否影響靶組織濃度，從而產(chǎn)生對有效性的影響；后續(xù)方可通過人體藥代動力學(xué)比對試驗和隨機對照臨床試驗，確證在不損失有效性的前提下顯著改善藥物的安全性。

問題六【提高依從性】、我公司針對需長期用藥的慢性疾病的改良型新藥是通過優(yōu)化處方工藝，在不改變活性成份和給藥途徑的前提下，將已上市需每天給藥的普通制劑改為給藥間隔更長的緩釋制劑，從臨床前的藥代動力學(xué)特征顯示可支持“每 4 天給藥一次”。請問這樣的改良方式是否認可？

答：通過制劑處方的優(yōu)化降低給藥頻次和延長給藥間隔，提高患者長期用藥的依從性的改良型方式是合理的。通常情況下，普通制劑改成緩釋制劑，緩釋制劑的給藥頻次或間隔應(yīng)符合臨床用藥習(xí)慣，例如每周一次、每兩周一次或每四周一次給藥等。擬用的臨床給藥方式為 “每 4 天給藥一次”，不符合常規(guī)臨床用藥習(xí)慣，可能導(dǎo)致患者漏用藥或給藥頻次混亂進而影響藥物療效和安全性，因此，建議企業(yè)進一步優(yōu)化處方工藝，開發(fā)具有符合臨床用藥習(xí)慣藥代動力學(xué)特征的改良型新藥。

問題七【提高依從性】、我公司計劃優(yōu)化一個已上市藥品的給藥途徑，例如將靜脈改為皮下制劑，從而提高患者依從性，不改變適應(yīng)癥，這樣改良的方式是否屬于改良型新藥？比對臨床試驗的主要終點是藥物暴露，有效性作為次要終點，是否可行？

答：認可靜脈制劑改皮下制劑的改良方式。通常情況下，應(yīng)開展以有效性為主要研究終點的隨機對照研究，確證改良型新藥在改變給藥途徑和藥代動力學(xué)特征后，不對有效性帶來顯著影響。如前期已有充分數(shù)據(jù)建立明確的藥物暴露-療效關(guān)系，也可根據(jù)藥物特點選擇合適的藥代動力學(xué)指標作為主要終點。

問題八【提高依從性】、我公司計劃在已有口服固體制劑基礎(chǔ)上，為特殊人群（如低齡幼兒）開發(fā)更適合吞咽的口服溶液劑，請問改良立題是否具有合理性？

答：為特殊人群開發(fā)適宜劑型的臨床價值是明確的，屬于改良型新藥提高依從性的情形。建議以當(dāng)前我國臨床實踐中特殊人群用藥未被滿足的臨床需求為基礎(chǔ)，在充分調(diào)研的基礎(chǔ)上，明確特殊人群的用藥特點（具體到年齡段）和擬開發(fā)藥物的預(yù)期臨床價值（特別是相比于已有上市產(chǎn)品的額外獲益），作為改良立題合理性的依據(jù)。臨床研究設(shè)計可參照《兒童用化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》。