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藥物多是通過抑制或者增強靶標蛋白的活性來達到治療疾病的目的。然而，這些藥物要與靶點蛋白的活性位點結合才能發揮作用。在已知的藥物靶點蛋白中，含有可結合活性位點的靶點蛋白只占20%左右，80%的靶點蛋白為不可成藥靶點。于是，如何通過作用于絕大多數的不可成藥靶點來開發藥物成為許多公司的研發重點。當前，開展最多的研究是利用核酸藥物或基因治療手段對這些靶點的基因水平進行控制，以達到控制靶點蛋白水平的目的。

近幾年，基于細胞內蛋白降解途徑進行蛋白降解來開發蛋白靶向降解技術成為藥物研發新的熱門方向。蛋白降解技術的研究使許多已知的不可成藥靶點成為可成藥靶點，并有望克服耐藥性問題。蛋白靶向降解技術的研究主要用于去除特定腫瘤蛋白，在自身免疫疾病等治療方面的研究也取得了較大突破。

細胞內蛋白降解途徑主要有溶酶體途徑和泛素-蛋白酶體系統（UPS）。其中，泛素-蛋白酶體系統是體內蛋白降解的主要途徑，體內80%的蛋白通過該途徑降解。因此，蛋白降解技術相關的研究也主要圍繞此途徑開展，相關項目進展也更快。

基于泛素-蛋白酶體系統技術：多個產品進入臨床試驗階段

PROTAC，即蛋白降解靶向嵌合體，是當前最被熟知、被研究最多的一種基于泛素-蛋白酶體系統的蛋白降解技術。PROTAC一般由三部分組成：靶點蛋白結合配體、E3連接酶結合配體，以及鏈接兩者的連接體（Linker）。PROTAC通過自身的兩個配體分別與靶點蛋白和E3連接酶結合，將兩者連接到一起，從而啟動泛素化過程來降解蛋白，釋放的PROTAC會繼續重復下一個蛋白的降解過程。

PROTAC技術的發現，吸引了眾多科研機構開展相關研究，一批開展研究較早并已取得一定成果的研究人員正在創業，各大龍頭藥企也通過各種方式加緊布局。

分子膠是除PROTAC技術以外、泛素-蛋白酶體系統另一種研究比較多的技術。這類技術是通過特異性的介導蛋白與蛋白相互作用，來拉近E3泛素連接酶與靶點蛋白之間的距離，實現蛋白泛素化降解的小分子。分子膠的研究要早于PROTAC技術，與后者不同的是，分子膠是單分子，分子量較PROTAC要小，不需要Linker將兩個分子連接以發揮作用，但分子膠的設計難度較高。

根據相關報道，目前PROTAC和分子膠領域都有多個產品進入臨床試驗階段。

其他基于泛素-蛋白酶體系統的技術還有分子伴侶介導的蛋白降解劑（CHAMP）、抗體偶聯新降解劑（AnDC）技術等。

基于溶酶體途徑研究技術：多處于高校、研究院所研究階段

由于泛素-蛋白酶體系統的降解靶點蛋白主要是胞內蛋白，而膜蛋白、胞吞的胞外蛋白、細胞器和蛋白多聚體的降解通常是經由溶酶體途徑完成，因此，基于溶酶體途徑的相關技術的研究是對泛素-蛋白酶體系統的補充。溶酶體途徑包括內體/溶酶體途徑和自噬途徑，都已經有相關的技術開始研發。

內體/溶酶體途徑是通過內吞作用將靶點蛋白運送到溶酶體進行降解，目前主要技術有溶酶體靶向嵌合體系統（LYTAC）。該系統是一種利用細胞表面溶酶體靶向受體（LTRs）介導的蛋白質向溶酶體運輸的系統，由兩部分組成：一部分是與靶點蛋白結合的特異性抗體或小分子，另一部分是能與LTRs結合的長鏈（如含寡聚甘露糖6-磷酸的長鏈），可以保證靶點蛋白能夠被LTR介導進入溶酶體降解。

自噬途徑是通過自噬體將靶點蛋白運送到溶酶體進行降解，主要有自噬靶向嵌合體（AUTAC）、自噬連接化合物（ATTEC）。

AUTAC與PROTAC技術設計類似，但其是基于自噬途徑的K63多泛素化修飾研究的技術，由靶點蛋白識別配體和K63泛素化修飾信號標簽兩部分組成，能夠對靶點蛋白和受損的線粒體等細胞器進行降解，但該技術過程復雜，穩定性較差，當前的研究較少。

ATTEC是基于自噬體表面的特異性標記蛋白——微管相關蛋白1A/1B-輕鏈3（LC3）來運輸和降解靶點蛋白。ATTEC分子的設計與分子膠類似，不需要Linker，分子直接與LC3和靶點蛋白結合，然后通過自噬體進行蛋白降解。此外，ATTEC對降解核酸和受損的細胞器也有一定作用。

此外，還有伴侶蛋白介導的自噬 （CMA）等技術。CMA是基于靶點蛋白依賴分子伴侶與溶酶體表面的受體蛋白LAMP2A結合，將其運輸到溶酶體進行降解，這個過程的效率與LAMP2A的數量有關。因此，通過設計能夠增加LAMP2A數量分子來介導靶點蛋白的降解過程。

相比泛素-蛋白酶體系統有諸多企業和資本進入，溶酶體途徑則由于研究較晚，多處于高校、科研院所研究階段，開展商業合作的項目很少。

可以看出，蛋白降解技術具有諸多優勢，其研究應用為藥物開發提供了新的方向，有助于破解當前藥物研究面臨的諸多難題。隨著相關研究的逐步深入，蛋白降解技術也將實現新突破。