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拔下一把毫毛，丟在口中嚼碎，吹一口仙氣，叫一聲“變”，就能瞬間蹦出兩三百個小猴子，和孫悟空一起痛打敵人。400多年前，吳承恩就像先輩一樣，將對“再生”的無盡憧憬寄托在字里行間。如今，伴隨一代代科學(xué)家孜孜不倦地求索，吳承恩筆下的憧憬逐漸走向現(xiàn)實。

清華大學(xué)藥學(xué)院丁勝團隊站在前人的肩上，以哺乳動物小鼠為主要研究對象，經(jīng)過六年多攻關(guān)為再生領(lǐng)域“尋藥”，首次發(fā)現(xiàn)全能干細(xì)胞的體外定向誘導(dǎo)及其穩(wěn)定培養(yǎng)的“神奇藥水”。在未來，不止像小說中孫悟空身上的毫毛，動物身上的血液、皮膚等任何一處體細(xì)胞，都能通過重新編程為多能干細(xì)胞，進(jìn)而“用藥”后成為能夠獨立形成生命的全能干細(xì)胞。6月21日，丁勝團隊的研究成果——《采用小分子雞尾酒組合誘導(dǎo)小鼠全能干細(xì)胞》在國際頂級學(xué)術(shù)期刊《自然》（Nature）雜志上發(fā)表。

 清華大學(xué)藥學(xué)院丁勝團隊研究成果主要參與者合影

研究真問題——

“從培養(yǎng)箱里蹦出來一個小鼠”

“生命是什么？能否通過非生殖細(xì)胞無性生殖創(chuàng)造生命？我們課題的研究設(shè)想是從培養(yǎng)箱里蹦出來一只小鼠，這深深吸引了我。”回憶起和藥學(xué)院院長丁勝教授的初次交流，清華大學(xué)生命學(xué)院2016級博士生胡妍妍仍掩飾不住興奮。

知所從來，方明所去。生命何時、何地、在什么條件下、從哪里來？這是人類亙古不變的求索。研究生命起點的問題，是丁勝一開始就帶領(lǐng)大家確立的目標(biāo)。用他的話來說：“要研究重大的、本質(zhì)性、跨越式的真問題，漸進(jìn)式的東西總有人會去做，要去做突破性的研究，解決從0到1的問題?！?/p>

帶著從培養(yǎng)箱里蹦出來一只小鼠的科學(xué)暢想，丁勝團隊將研究的重點聚焦在三個方面：無需生殖細(xì)胞參與、解決多能干細(xì)胞在什么條件下可以逆轉(zhuǎn)為具有獨立產(chǎn)生生命個體能力的全能干細(xì)胞、逆轉(zhuǎn)后的全能干細(xì)胞可穩(wěn)定培養(yǎng)且能自我復(fù)制。“逆轉(zhuǎn)包含兩層含義，表面看上去是細(xì)胞年齡的‘返老還童’，本質(zhì)上是細(xì)胞‘命運的轉(zhuǎn)折’，即能否重返全能干細(xì)胞階段，從而具備產(chǎn)生獨立生命個體的潛能?！闭劦竭@次的研究突破，丁勝教授話不多，但一針見血。

在哺乳動物中，全能性是指一個或一類細(xì)胞具有發(fā)育成胚內(nèi)和胚外組織的所有分化細(xì)胞，并進(jìn)而形成一個有機體的能力。以小鼠為例，只有受精卵及二細(xì)胞期卵裂球才具有真正的全能性。迄今為止，哺乳動物生命的產(chǎn)生只能依賴于生殖細(xì)胞，通過精卵結(jié)合、克隆技術(shù)等方式產(chǎn)生。丁勝團隊的研究無需生殖細(xì)胞的參與，可以將小鼠身上的任何一個體細(xì)胞逆轉(zhuǎn)到與二細(xì)胞胚胎相似的階段。

這個逆轉(zhuǎn)過程，少不了會“72變”的干細(xì)胞參與。根據(jù)干細(xì)胞的發(fā)育等級和分化能力，從高到低可以分為全能干細(xì)胞、多能干細(xì)胞和單能干細(xì)胞。全能干細(xì)胞能最終發(fā)育成完整個體以及胚外組織，例如受精卵及二細(xì)胞期胚胎；多能干細(xì)胞具有無限增殖和多向分化潛能，例如胚胎干細(xì)胞；單能干細(xì)胞，僅具有分化為有限的幾種密切相關(guān)的細(xì)胞類型，如造血干細(xì)胞等。

從體細(xì)胞逆轉(zhuǎn)為多能干細(xì)胞，已經(jīng)有相對豐富的科研成果。例如，2006年，日本科學(xué)家山中伸彌帶領(lǐng)團隊發(fā)明了誘導(dǎo)表皮細(xì)胞使之變身為多能干細(xì)胞的方法，并因此獲得了2012年的諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎。然而，除全能干細(xì)胞，沒有任何其他干細(xì)胞有可能獨立形成生命。如何讓多能干細(xì)胞再升級，是生命科學(xué)領(lǐng)域待突破的新問題。

2015年以來，丁勝結(jié)合自己20多年通過化合物調(diào)節(jié)干細(xì)胞的研究經(jīng)驗，帶領(lǐng)團隊在自己實驗室找尋小鼠多能干細(xì)胞向全能干細(xì)胞逆轉(zhuǎn)的“神奇藥水組合”。他表示，為了更好地研究和控制全能干細(xì)胞，團隊建立了一個能夠誘導(dǎo)并維持這些細(xì)胞的系統(tǒng)，并采用嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)來確認(rèn)全能干細(xì)胞身份。

六年磨一劍——

尋到“TAW雞尾酒藥物組合”

利用已經(jīng)成熟的技術(shù)從體細(xì)胞逆轉(zhuǎn)為多能干細(xì)胞，然后找到合適的化學(xué)小分子，按照一定邏輯組合成“神奇藥水”對多能干細(xì)胞進(jìn)行誘導(dǎo)，短短幾天，全能干細(xì)胞就能產(chǎn)生并穩(wěn)定培養(yǎng)。盡管過程看起來很簡單，但團隊在丁勝老師帶領(lǐng)下經(jīng)過成千上萬次試錯，篩選了數(shù)千個小分子組合，花費六年多時間才尋到“藥方子”。

這幾年間，胡妍妍和楊媛媛、譚彭丞、劉康、馬天驊等團隊成員一直走在嘗試、失敗、修正方向的循環(huán)里。早上八九點鐘進(jìn)入實驗室，做細(xì)胞實驗、處理實驗數(shù)據(jù)、看文獻(xiàn)、討論數(shù)據(jù)結(jié)果……一直忙碌到凌晨兩三點，對大家來說是家常便飯。

經(jīng)過黑暗里的摸索，2020年，丁勝帶領(lǐng)團隊發(fā)現(xiàn)了三種化學(xué)小分子的組合可以將小鼠多能干細(xì)胞誘導(dǎo)成具有全能特性的細(xì)胞。由于三種化學(xué)小分子的組合與調(diào)制雞尾酒有異曲同工之妙，大家將這種分子組合稱為“TAW雞尾酒藥物組合”?！癟AW中的每個字母代表一個已知的可調(diào)節(jié)特定細(xì)胞命運的分子，但直至這項研究才發(fā)現(xiàn)它們誘導(dǎo)全能干細(xì)胞的聯(lián)合作用?！倍俦硎?。

大膽假設(shè)，嚴(yán)謹(jǐn)求證。尋到“TAW雞尾酒藥物組合”后，2021年丁勝帶領(lǐng)大家進(jìn)行了反復(fù)的驗證。確認(rèn)TAW細(xì)胞是否具有真正的全能性，有一些要素需要考量：在全能干細(xì)胞中特異表達(dá)的關(guān)鍵基因被激活、與多能干細(xì)胞相關(guān)的基因處于沉默狀態(tài)、在表觀遺傳組等方面與體內(nèi)的全能干細(xì)胞高度相似、可以分化成胚內(nèi)和胚外譜系等。

經(jīng)過驗證，團隊發(fā)現(xiàn)加入“神奇藥水”誘導(dǎo)后的細(xì)胞，數(shù)百個關(guān)鍵基因被開啟。這些基因通常在全能干細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，并被該領(lǐng)域的其他研究學(xué)者認(rèn)定為確定全能性的標(biāo)準(zhǔn)。同時，與多能干細(xì)胞相關(guān)的基因處于沉默狀態(tài)。團隊還在體外測試了TAW誘導(dǎo)后的細(xì)胞的分化潛力，并將其注射到小鼠早期胚胎中以觀察其體內(nèi)的分化潛力。他們發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞不僅在培養(yǎng)皿中表現(xiàn)出具備真正的全能干細(xì)胞的特點，而且在體內(nèi)還分化成胚內(nèi)和胚外譜系，具備發(fā)育成胎兒和卵黃囊、胎盤的潛力。

此外，作為非常善變的干細(xì)胞，小鼠的全能干細(xì)胞在自然狀態(tài)下是瞬時、不可逆轉(zhuǎn)的，會迅速向下分裂、分化、發(fā)育?！癟AW雞尾酒藥物組合”的重要功能之一，是將全能干細(xì)胞“捕獲”，使其在體外可以自我復(fù)制的同時，維持其全能性狀態(tài)。

從mESC 到 ciTotiSC 的化學(xué)定向誘導(dǎo)（OCT4綠色標(biāo)記的是多能干細(xì)胞，MERVL紅色標(biāo)記的是全能干細(xì)胞）

科學(xué)研究是突破性的——

“要坐得住冷板凳”

“科學(xué)研究是突破性的，這中間就像是在黑暗中來回摸索，反復(fù)失敗，直到發(fā)現(xiàn)一個成功的結(jié)果。做科學(xué)研究要堅持、有耐心，就像我經(jīng)常講的，要坐得住冷板凳。”在和丁勝的對話中，耐心和堅持兩個詞語，話不多的他前后提到了16次。

胡妍妍對耐心有非常深刻的感悟。早在2017年，團隊篩選到了一些小分子能讓多能干細(xì)胞中有些像2-細(xì)胞 (2C-like cells)的細(xì)胞比例變多，這在該領(lǐng)域內(nèi)也尚未有人報道，有同學(xué)提議將這個結(jié)果發(fā)表，但丁勝沒有同意。因為這種細(xì)胞不能稱之為真正的全能干細(xì)胞，而且是瞬時的，不能穩(wěn)定培養(yǎng)。“要做出真正的全能干細(xì)胞才行，做科學(xué)研究不能避重就輕，要聚焦于最難解決的問題?！倍俚倪@番話，就像一顆精神的種子，種在了同學(xué)們心里。

丁勝耐心求索的底氣，也源于良好的環(huán)境。習(xí)近平總書記曾提出，要鼓勵科技工作者專注于自己的科研事業(yè)，勤奮鉆研，不慕虛榮，不計名利。近年來，清華大學(xué)始終大力支持基礎(chǔ)科學(xué)的研究，鼓勵師生腳踏實地、埋頭苦干。作為牽頭人，丁勝有切身體會：“做學(xué)問是一個長期的累積，可能持續(xù)投入多年都沒有任何結(jié)果。但學(xué)校有足夠的耐心，持續(xù)投入，從不催問結(jié)果，這其實是對取得科研成果最大的支持。”

盡管目前從培養(yǎng)箱里蹦出一只小鼠的科學(xué)暢想還沒有完全實現(xiàn)，但丁勝團隊對全能干細(xì)胞的開創(chuàng)性研究打開了一扇門，它為再次創(chuàng)造個體生命甚至加速不同物種的進(jìn)化創(chuàng)造了可能。作為引路人，丁勝表示，作為科學(xué)家，會專注于推動科學(xué)發(fā)現(xiàn)，希望可以激發(fā)更多的研究者特別是青年學(xué)者投入到這個方向繼續(xù)探索。

此刻，丁勝團隊的“尋藥再生記”仍在續(xù)寫。只要懷著對生命的敬畏，對研究真學(xué)問的堅守，相信在不久的將來，不管拔毫毛生成的美猴王，還是從培養(yǎng)箱蹦出一只小鼠，都會成為科學(xué)探索者的續(xù)集。