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Angew：(+)-Discorhabdin V的首次全合成
來源：化學加原創 2023-11-24
導讀：近日，美國斯坦福大學Noah Z. Burns課題組與美國默克公司Eugene E. Kwan首次報道了(+)-Discorhabdin V的全合成，并對其所有的立體化學進行了確定。為了合成吡咯并亞氨基醌骨架（pyrroloiminoquinone），作者采用了一種匯聚式的N-烷基化/氧化氨基環化/溴化的串聯反應，實現了兩個關鍵單元的拼接。然后，利用分子內Heck反應可在含有碳-氮橋聯的中間體中形成季碳中心，還原N,O-縮醛環化串聯過程引入了最終的哌啶環。此外，通過NOESY實驗數據和DP4 NMR概率計算，建立了(+)-Discorhabdin V的相對立體化學。天然產物的絕對構型也已經通過圓二色性（circular dichroism）和使用氨基酸衍生的手性起始底物來確定。該工作代表了僅有的兩份關于氮橋聯Discorhabdin全合成的報告之一，并為這些化合物的未來生物學評估鋪平了道路。文章鏈接DOI：10.1002/anie.202315284
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）吡咯并亞氨基醌（pyrroloiminoquinone）生物堿是一類結構多樣的高度氧化分子，具有一系列生物活性。其中，最為復雜和生物活性最強的是Discorhabdins（如1–5，Figure 1A），包含50多個成員。2016年，在對170298種粗天然產物提取物中進行的篩選發現，某些Discorhabdins是缺氧誘導因子1（HIF-1，一種有助于腫瘤發展的異動力轉錄因子）的抑制劑。雖然HIF抑制是一種有吸引力的抗癌策略，但迄今為止很少有治療方法進入市場。進一步的研究表明，鑒于某些C2-氮橋聯的Discorhabdins（如1）在體外的效力、體內的效力和穩定性方面的優勢，它們特別適合作為HIF-1抑制劑。然而，對于此類氮橋聯的Discorhabdins的合成極具挑戰。近些年來，非橋聯的Discorhabdins的合成受到了廣泛的關注。目前，化學家們已經報道了非手性Discorhabdin C（2）和外消旋Discorhabdin E（3）的幾種形式合成和全合成，對于吡咯并亞氨基醌的合成主要集中在制備makaluvamines及其相關化合物中的三環骨架或形成螺二烯酮。2003年，Kita課題組報道了首例Discorhabdin A（4）的不對稱全合成。最初，在碳-氮橋聯的Discorhabdin的研究中，Heathcock課題組首次利用分子內取代反應實現了氮橋聯環骨架的構建。2021年，Tokuyama課題組描述了一種利用分子內Heck反應制備1中橋聯骨架的優雅策略。然而，這兩項研究都產生了外消旋化合物。2023年，Tokuyama課題組完成了一個碳-氮橋聯的Discorhabdin的合成，其形式為(–)-Discorhabdin H（5）。此外，對于Discorhabdin V（1）首次于2004年分離出來，作為氮橋聯的Dscorhabdins及其衍生物的一個成員，但對于其相對與絕對立體化學仍有待進一步的確認。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。目前，Discorhabdin全合成都依賴于一種策略，其中使用氧化苯酚螺環化來形成螺二烯酮五環（6，Figure 1B）。由于使這種中間體去對稱化或完成該反應的對映選擇性版本具有挑戰性，作者選擇采用另一種方法（Figure 1C）。利用醛7通過還原N,O-縮醛環化制備1。砌塊8可通過砌塊9經分子內Heck反應制備。砌塊9可由化合物10與11經N-烷基化、氧化氨基環化和溴化的串聯反應制備。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）砌塊10的合成（Scheme 1A）。以醇12為底物，在TBSCl/咪唑條件下進行羥基的保護，并在 Pd(OH)2/C條件下進行氫化反應，可以85%的收率得到苯酚化合物13。化合物13在IBX（2-碘氧基苯甲酸）/DMF條件下進行區域選擇性氧化，并在TsCl/Et3N/THF條件下進行胺的保護，可以兩步70%的收率得到化合物14。化合物14在TBAF/AcOH/THF條件下進行脫保護，并在MsCl/Et3N/DCM條件下進行甲磺酰化反應，可以兩步81%的收率得到化合物10。值得注意的是，對于來自醇化合物12的這五步串聯過程，只需要一次柱色譜純化（總收率48%），并且可以在克級規模上可靠地進行。此外，化合物10與15在Na2CO3/NMP/空氣條件下進行胺化與氧化反應，可以86%的收率得到化合物17。砌塊11的合成（Scheme 1B）。以醇N-Boc-碘-L-丙氨酸甲酯18與乙烯基溴19為底物，在Pd(OAc)2/XPhos/ Zn條件下進行Negishi偶聯反應，可以64%的收率得到化合物20。化合物20在DIBAL/DCM條件下進行還原反應，可以91%的收率得到醛化合物21。化合物21與烯丙基三甲基硅烷在SnCl4/DCM條件下進行烯丙基化反應，可以81%的收率得到化合物22，dr為5:1。化合物22在TBAF/THF條件下進行脫硅基化，并在乙酸酐/吡啶的條件下進行羥基的乙酰化反應，可以88%的收率得到化合物23。化合物23在Hoveyda-Grubbs II條件下進行閉環復分解反應，可以83%的收率得到化合物11。值得注意的是，上述過程共涉及六步反應，總收率為34%。(+)-Discorhabdin V（1）的全合成（Scheme 1C）。化合物11與10在DCM/TFA、Na2CO3/NMP以及NBS條件下進行的氨基環化、氧化與溴化反應，可以58%的收率得到化合物9。通過對反應條件的優化后發現，化合物9在Pd(PPh3)4/PMP/NMP條件下進行分子內Heck反應，并在LiOH?H2O條件下進行全脫保護，在Boc2O/DMAP條件下進行N-Boc保護，可以兩步36%的收率得到化合物24。化合物24在NMI/bipy/CuBr/TEMPO條件下進行伯醇的氧化反應，在NH4OAc/AcOH/MeOH條件下進行雙重縮合和環化反應以及在NaCNBH3條件下進行還原反應，可以58%的收率得到化合物26。化合物26在(COCl)2/DMSO/ Et3N條件下進行氧化反應，并在pyr?HBr3/DCM以及CeCl3?7H2O/MeOH/NaBH4條件下進行溴化與還原反應，可以兩步31%的收率得到化合物28。化合物28在DCM/TFA條件下進行Boc的脫保護，可以90%的收率得到(+)-Discorhabdin V（1）。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）隨后，作者還對(+)-Discorhabdin V的相對立體化學進行了研究（Figure 2）。通過相對立體化學的研究表明，H3和α-H1之間有很強的NOE，這強烈地指向1中所示的C3處的立體化學。通過對1和epi-1的DP4計算分析表明，化合物1分離NMR數據匹配的概率為97.8%，更符合要求。通過絕對立體化學的研究表明，由于手性來源于L-丙氨酸衍生物，這確證了(+)-Discorhabdin V的絕對立體化學。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）美國斯坦福大學Noah Z. Burns課題組與美國默克公司Eugene E. Kwan首次報道了一種碳-氮橋聯(+)-Discorhabdin V的全合成，關鍵策略如下：（1）利用多步反應構建砌塊10和11；（2）利用N-烷基化/氧化氨基環化/溴化的串聯反應，實現了砌塊10和11的拼接；（3）利用分子內Heck反應構建橋聯雙環骨架；（4）利用一鍋氧化/N,O-縮醛環化/縮醛還原實現了天然產物內環的構建；（5）證實了Discorhabdin V的相對和絕對立體化學。作者相信，用于合成對映體純的Discorhabdin V及其衍生物的簡潔而匯聚式的方法將有助于進一步研究橋聯Discorhabdins作為HIF抑制劑的潛力。文獻詳情：
Brandon C. Derstine, Alina J. Cook, James D. Collings, Joseph Gair, Josep Saurí, Eugene E. Kwan,* Noah Z. Burns*. Total Synthesis of (+)-Discorhabdin V. Angew. Chem. Int. Ed. 2023, https://doi.org/10.1002/anie.202315284
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