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γ-羥基胺不僅是藥物和天然產(chǎn)物中的常見(jiàn)骨架（Scheme 1A），也是有機(jī)合成的通用合成子。考慮到胺類原料簡(jiǎn)單易得以及現(xiàn)存的不對(duì)稱合成方法來(lái)構(gòu)建手性胺，發(fā)展Pd(II)催化脂肪胺的γ-C-H氧化可以為γ-羥基胺的合成提供一種通用的方法。然而，較為常見(jiàn)的游離胺與Pd(II)催化劑通常不相容，因?yàn)榘分械?em style=";padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">α-氫更容易被氧化生成亞胺或羰基化合物。此外，與胺類底物形成的無(wú)活性雙(胺)鈀絡(luò)合物也是實(shí)現(xiàn)反應(yīng)的一個(gè)主要障礙。除了使用強(qiáng)配位導(dǎo)向基團(tuán)和瞬態(tài)導(dǎo)向基團(tuán)的C-H酰氧基化反應(yīng)外，游離胺底物主要限于大位阻的保護(hù)的氨基醇或含有α-季碳中心的胺（Scheme 1B）。值得注意的是，此類催化反應(yīng)通常產(chǎn)生單乙酰氧基化產(chǎn)物和雙乙酰氧基化產(chǎn)物的混合物。因此，發(fā)展一種實(shí)用的、通用的游離脂肪胺的單選擇性γ-C-H羥基化催化體系具有重要意義（Scheme 1C）。最近，美國(guó)斯克里普斯研究所余金權(quán)課題組利用過(guò)氧化氫水溶液作為唯一的氧化劑，在鈀催化下實(shí)現(xiàn)了游離脂肪胺的γ-C(sp³)-H羥基化反應(yīng)（Scheme 1D）。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者選擇3-氨基戊烷1a作為模板底物對(duì)反應(yīng)進(jìn)行了探索并對(duì)條件進(jìn)行了優(yōu)化（Table 1）。通過(guò)對(duì)一系列條件進(jìn)行篩選，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用1a (0.1 mmol), Pd(OAc)₂ (10 mol%), CarboxPyridone L9 (10 mol%), HOAc (2.0 equiv), H₂O₂ (30% 水溶液，3.0 equiv), H₂O (90 μL)在THF (0.6 mL)中90 °C反應(yīng)12 h，可以以76%的分離產(chǎn)率得到γ-C(sp³)-H羥基化產(chǎn)物2a。其中，配體的選擇、過(guò)氧化氫的濃度以及酸添加劑的使用是順利實(shí)現(xiàn)此過(guò)程的關(guān)鍵。值得注意的是，當(dāng)將反應(yīng)規(guī)模放大至2 mmol時(shí)，仍可以以66%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物2a，證明了此轉(zhuǎn)化的實(shí)用性。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者探索了此轉(zhuǎn)化的底物范圍（Table 2）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明一系列α-二級(jí)胺、α-一級(jí)胺、α-三級(jí)胺、環(huán)烷基胺、環(huán)胺以及酰胺類化合物均可以順利實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以38-82%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的γ-C(sp³)-H羥基化產(chǎn)物2a-2z，2aa-2ar。值得注意的是，此轉(zhuǎn)化對(duì)一系列雜芳環(huán)如萘(2o)，菲(2p)，二苯并呋喃(2q)，呋喃(2r)，噻吩(2s)，苯并呋喃(2t)和飽和雜環(huán)如四氫吡喃(2ai)、哌啶(2aj)均具有良好的兼容性。此外，此轉(zhuǎn)化還可以兼容五元、六元、七元、十二元以及金剛烷等環(huán)系，進(jìn)一步證明了此轉(zhuǎn)化良好的兼容性。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

接下來(lái)，作者利用所發(fā)展的γ-C(sp³)-H羥基化反應(yīng)與羥基的氧化反應(yīng)串聯(lián)，一鍋法實(shí)現(xiàn)了β-氨基酸的合成（Table 3）。利用此方法，可以利用簡(jiǎn)單易得的胺，以46-73%的產(chǎn)率得到一系列β³-氨基酸(3a, 3h, 3k), β²-氨基酸(3u), β^3,3-氨基酸(3x), β^2,2-氨基酸(3v), β^2,3-氨基酸(3e), β^2,2,3-氨基酸(3f), β^2,3,3-氨基酸(3y),和環(huán)β-氨基酸(3ak)的合成。值得注意的是，一系列手性胺也可以利用此策略，一鍋法實(shí)現(xiàn)光學(xué)純的手性β-氨基酸(3b, 3al, 3ag, 3as)的合成。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，鑒于吖丁啶類化合物在藥物研發(fā)中的重要作用，作者利用得到的γ-C(sp³)-H羥基化產(chǎn)物通過(guò)分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)，以41-79%的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)了一系列吖丁啶類化合物的合成（Table 4）。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

為了深入理解反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了一系列控制實(shí)驗(yàn)。首先，當(dāng)作者使用乙?；Ｗo(hù)的胺在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)時(shí)并沒(méi)有得到任何產(chǎn)物，從而表明非保護(hù)的胺才可以參與此C-H活化過(guò)程。隨后，在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下，游離的氨基醇在沒(méi)有任何保護(hù)的情況下而保持完整。相反，O-乙酰基氨基醇5則很容易轉(zhuǎn)化為乙酰基保護(hù)的胺2b。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，C-H乙酰氧基化最初發(fā)生，隨后乙?；w移從而形成單保護(hù)的氨基醇。

基于上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果，作者提出了此轉(zhuǎn)化可能的反應(yīng)機(jī)理（Scheme 2）：首先，CarboxPyridone配體與鈀催化劑配位形成活性催化物種。隨后，通過(guò)協(xié)同金屬化-去質(zhì)子化(CMD)機(jī)理，反應(yīng)發(fā)生配體促進(jìn)的C-H斷裂，H₂O₂與Pd(II)發(fā)生氧化加成得到高價(jià)Pd(IV)物種。接下來(lái)，Pd(IV)物種經(jīng)歷還原消除或S_N2-類型的反應(yīng)得到酰氧基化中間體5，并經(jīng)歷乙?；w移得到氨基醇產(chǎn)物。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）