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利用先導化合物來制備多種同系物是藥物化學中重要的研究工作（Fig. 1A）。雖然活性羰基化合物（如醛和酮）的同系化反應已被廣泛應用于復雜分子的合成研究中（Fig. 1B），但實現羧酸衍生物（特別是酰胺）的同系化，則仍然具有挑戰性。最近，美國芝加哥大學董廣彬課題組報道了一種“hook-and-slide”策略，實現了叔酰胺的可調控碳鏈長度的同系化反應（Fig. 1C）。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

（圖片來源：Science）

首先，作者分別對導向基的安裝過程、異構化過程以及導向基的移除過程進行了條件優化（Fig. 2）。通過一系列條件篩選，作者發現首先使用1a (1.5 mmol), DG-NH₂ (1.65 mmol), PPSE（polyphosphoric acid trimethylsilyl ester，聚磷酸三甲基硅基酯，24 mmol）, 吡啶 (3.0 mmol)在140 °C反應18小時。隨后使用2a (0.2 mmol), [Rh(coe)(SIDep)Cl]₂·hexane (0.01 mmol)在甲苯(0.5 ml)中60 °C反應24小時。接下來加入(Bu₃Sn)₂O (0.2 mmol), 異丙醇(1.0 ml)和H₂O (1.0 ml)在100 °C反應36小時，可以以97%的產率得到同系化產物4a。

（圖片來源：Science）

在成功實現了叔酰胺的單碳同系化反應后，作者探索了此轉化的底物范圍（Fig. 3）。實驗結果表明，底物中芳基上不同電性的取代基、芳基的不同結構變化以及酰胺的不同結構變化均具有良好的普適性，以27-91%的產率得到相應的單碳同系化產物4a-4z, 4aa-4aj。其中，包括鹵素、烷基、烷氧基、硫醚、酰胺基、三氟甲基、酯基、硅基、雜環等一系列官能團均可兼容。

（圖片來源：Science）

接下來，作者探索了多碳同系化過程（Fig. 4）。實驗結果表明，當使用不同的烷基化試劑時，可以分別實現三碳、四碳、五碳、六碳、十碳，甚至十六碳同系物8a-8r的合成（33-79%）。此外，體系對鹵素、硫醚、氰基、三氟甲基、雜芳環等基團同樣具有良好的兼容性。值得注意的是，作者在多碳同系化中觀察到了良好的線性選擇性。

（圖片來源：Science）

為了證明此策略的應用性，作者直接利用復雜生物活性酰胺類化合物來制備其同系物。當使用AMPA受體（AMPAR）正別構調節劑（positive allosteric modulator）9a為起始原料時，利用此策略可以以52-68%的產率實現相應的一碳、二碳、三碳和四碳同系物（Fig. 5A）。值得注意的是，可能作為競爭導向基團的吡唑部分具有良好的耐受性。與已報道的涉及每個類似物的單獨合成方法相比，該方法在避免預先制備不同羧酸底物的情況下，提供了一種簡單、統一的方法來實現不同同系物的制備。隨后，考慮到羧酸可以在C-C活化過程后使用酸化后處理直接生成，因此作者探索了羧酸的可調控同系化過程。如Fig. 5B所示，通過雙去質子化策略，羧酸的直接α-烷基化反應得到了很好的建立。在先前的縮合條件下，作者通過一鍋法實現吡咯烷和DG-NH₂的順序加成，順利的利用羧酸作底物制備出了酰胺。隨后，無需利用柱層析純化，將加成后的混合物直接進行銠催化的遷移步驟。接下來通過酸性水解去除所有胺部分，從而得到所需的線性羧酸產物。此過程對一系列羧酸均有效，可以將一系列藥物分子轉化為它們的無支鏈類似物（9c到9e）。緊接著，作者利用所發展的“hook-and-slide”策略，利用isoxepac實現了其具有抗炎活性藥物同系物11b-11e的合成（20-37%）（Fig. 5C）。而傳統的合成方法則需要使用不同的苯酚底物，其中有一些還不是商業可得的。同樣，通過此策略，合成的G蛋白偶聯受體120（GPR120）激動劑TUG-891的同源物也被有效地制備出來，總產率良好。

（圖片來源：Science）

最后，作者通過控制實驗和DFT計算對反應機理進行探索（Fig. 6）。氘代實驗表明，無論使用β-氘代還是α-氘代底物均可以得到氘均勻分布在脂肪鏈上的產物，這表明反應中發生了快速可逆的β-氫消除和重新插入過程（Fig. 6A）。反應中氘的損失可能是由于質子和溶劑中殘余的水與其發生交換所致。此外，當作者使用兩個結構相似的底物進行交叉實驗時產生了兩個原有產物的混合物，以及兩個產率相當的交叉產物（Fig. 6B）。這表明烯烴中間體與銠氫物種之間的配位足夠穩定，可以進行分子間交換。

接下來，作者進行了DFT計算（Fig. 6C），并得出如下結論：1）α-支鏈酰胺的C-C活化是一個相對緩慢的步驟；2）線性產物在熱力學上更穩定；3）C-N活化過程無論在動力學還是在熱力學上均是不利的。

最后，為了深入理解多碳同系化過程，作者仔細比較了7a的不同還原消除過渡態（Fig. 6D）。不同于在芐基和端位（分別為TS-A和TS-C）的反應，在內部位置（TS-B）的還原消除由于空間位阻增加和缺乏芐位穩定性而需要更高的活化能。因此，生成不需要的分支中間體的總能壘（24.0 kcal/mol）要大大高于線性產物（19.3 kcal/mol），這也解釋了在多碳同系化中作者所觀察到的良好線性選擇性的原因（Fig. 4）。

（圖片來源：Science）