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2023年11月28日，由中國科學院上海藥物研究所南發俊課題組和謝欣課題組研發的抗潰瘍性結腸炎1類新藥BGT-004膠囊，獲得國家藥品監督管理局的臨床試驗批準通知書，同意開展臨床試驗。

　　潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種慢性非特異性、炎癥性腸道疾病，其病因復雜、反復發作，迄今尚無有效的治愈方法。現有研究表明，腸道免疫系統的過度激活是該疾病發生發展的關鍵。GPR84是一種促炎型G蛋白偶聯受體，生理狀態下表達量較低，而在炎性刺激下高表達于單核/巨噬細胞、中性粒細胞等免疫細胞，增強機體的免疫響應。

　　項目團隊對GPR84作為炎癥性疾病的治療新靶點進行了系統的論證（Acta Pharmacol. Sin. 2022, 43, 2042; Acta Pharmacol. Sin. 2023, 44, 1665, J. Med. Chem. 2023, 66, 5820），通過分析結腸炎病人的腸粘膜組織樣本，揭示GPR84表達水平與潰瘍性結腸炎病人的臨床評分呈顯著正相關；而敲除GPR84或GPR84拮抗劑干預，可抑制單核/巨噬細胞的趨化及其向M1型巨噬細胞的極化，顯著緩解多種潰瘍性結腸炎動物模型的腸炎癥狀。因此GPR84是潰瘍性結腸炎的治療新靶點。

　　項目團隊針對GPR84開展了高通量篩選、系統構效關系研究、體外活性測試及功能評價、潰瘍性結腸炎的臨床前藥效學研究，最終發現了結構新穎、具有自主知識產權和良好成藥前景的腸道靶向候選藥物BGT-004（圖1，J. Med. Chem. 2022, 65, 3991）。BGT-004在多個動物模型中的藥效優于臨床一線用藥美沙拉嗪，在小鼠和比格犬體內具有良好的藥代動力學特性和安全性。本品的臨床試驗獲批將為潰瘍性結腸炎患者提供安全、有效的治療新選擇。

圖1. (A) BGT-004的結構；(B) BGT-004劑量依賴性地抑制GPR84激動劑6-OAU引起的小鼠單核細胞的趨化；(C) BGT-004劑量依賴性地緩解DSS誘導的小鼠急性潰瘍性腸炎。

　　BGT-004項目曾先后獲得國家自然科學基金重點項目/面上項目、重大新藥創制科技重大專項、中國科學院戰略性先導科技專項（A類）、上海市“科技創新行動計劃”生物醫藥科技支撐專項/自然科學基金項目、中國科學院藥物創新研究院自主部署項目等資助。

　　BGT-004的研發還得到了上海藥物研究所藥物代謝研究中心陳笑艷研究員、藥物制劑研究中心李亞平研究員、藥物質量控制與固體化學研究中心梅雪峰研究員等團隊的大力支持。

　　該項目已與博驥源（上海）生物醫藥有限公司達成合作協議，目前正開展臨床I期研究的準備工作。