成都大學李俊龍課題組Angew：氮雜環卡賓（NHC）催化非活化烷基鹵化物與醛的直接?；磻?/h3>
來源：化學加原創 2023-12-15
導讀：成都大學李俊龍課題組最近報道了一例NHC催化醛與非活化烷基鹵化物的交叉偶聯反應。通過該策略，可在溫和的條件下快速合成一系列酮類化合物。同時，該策略還可用于一些藥物分子的后期修飾。機理研究表明，該反應是通過雙電子歷程的親核取代實現芳?；^程。文章鏈接DOI：10.1002/anie.202309572
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）酮作為一類重要的分子骨架，廣泛存在于眾多天然產物、藥物分子以及農用化學品中。同時，酮還是一種經典的合成砌塊，能夠參與多種途徑的化學轉化。因此，開發從簡單易得的起始原料合成酮的高效方法仍然是一項具有挑戰性的工作。其中，由結構多樣且廉價易得的醛直接轉化為酮更是一項極具吸引力的合成策略。傳統由醛到酮的轉化往往需要當量的金屬有機試劑和多步反應的轉化過程，比如：金屬有機試劑對醛羰基進行親核加成，然后再對所得醇進行氧化制備相應的酮等。近年來，C-H或C-B鍵與醛的直接?；磻蔀橛忠活惡铣赏母咝Х椒āＨ欢?，這些方法往往需要使用當量的氧化劑。此外，金屬催化自由基途徑的?；悸摲磻恍枰褂醚趸瘎枰阮A置氧化還原活性的反應位點（Scheme 1a）。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。sp2-雜化芳基鹵化物作為一類重要的有機鹵化物，在過渡金屬催化醛的?；磻斜粡V泛用作偶聯底物。與之相反地是，烷基鹵化物參與這類偶聯反應卻更具合成難度，這可能是因為金屬催化劑對sp3-雜化碳鹵鍵的氧化加成速率較慢以及更容易發生β-氫消除副反應等原因。此外，化學家們還利用有機小分子催化實現了烷基鹵化物的?；磻?。然而，該合成策略受限于鹵代物的電性制約，特別是對于非活化的中性烷基鹵代物的?；磻獛缀跷匆妶蟮馈＝鼇恚瑢崿F醛與非活化鹵代物的?；呗灾饕峭ㄟ^金屬鎳/光/有機的協同催化 (MacMillan, et al, J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 11353.)，以及介離子卡賓自由基催化 (Bertrand, Yan, et al, Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202303478.)等單電子反應途徑，而雙電子的極性反應途徑還未見報道（Scheme 1c）。成都大學藥學院、四川抗菌素工業研究所李俊龍教授團隊長期致力于氮雜環卡賓催化的新反應開發（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 132, 1879; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202116629; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202207824; Chem. Sci. 2022, 13, 2584）。最近，該團隊又報道了一例氮雜環卡賓催化醛與非活化鹵代物直接?；磻?Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202309572.）。機理研究表明，該反應是通過雙電子歷程的親核取代實現芳?；^程（Scheme 1d）。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）首先，作者通過模板反應的篩選建立了以三氮唑類型的氮雜環卡賓前體3a為催化劑，叔丁醇鉀（t-BuOK）作為堿，乙腈（MeCN）作為溶劑的最優反應條件（Table 1）。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）隨后，作者對非活化烷基鹵代物的底物適用范圍進行了研究（Table 2）。在綠色溫和的條件下，能夠高效地實現芳基醛與多類非活化鹵代烴的酰化偶聯，展現出良好的底物普適性。此外，天然產物的后修飾也驗證了該反應良好的官能團兼容性。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）為了進一步研究該策略的適用性，作者還進行了反應的克級放大實驗，此反應放大到克級后，收率并沒有顯著地下降，顯示出該方法具有一定的合成實用性。并且還驗證了非活化烷基鹵代物的范圍可以擴展到溴代物以及雙碘代化合物等（Scheme 2）。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）最后，作者還對反應機理進行了深入考察。首先，自由基鐘實驗，以及1°鹵代物與2°鹵代物的競爭實驗，表明反應可能不是經過自由基歷程，而是經過親核取代的極性反應歷程。除此之外，當手性烷基鹵代物參與該反應時，能夠得到手性保留的?；a物，進一步證明該反應可能是通過SN2類型的親核取代完成芳?；^程。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）基于上述的機理實驗研究，作者提出了一種可能的反應機理（Scheme 4）。首先，卡賓催化劑I和醛2反應生成富電的Breslow中間體II。隨后，Breslow中間體II與烷基碘化物1完成SN2型親核取代類型的偶聯反應，最后，釋放卡賓催化劑I，同時生成目標產物酮4，從而完成催化循環的過程。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）成都大學李俊龍教授團隊報道了一例氮雜環卡賓催化醛與非活化鹵代物直接酰化反應(Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202309572.）。機理研究表明，該反應是通過雙電子歷程的親核取代實現芳?；^程，這與以往報道的自由基途徑的反應不同，進一步擴寬了氮雜環卡賓催化酰化偶聯的應用范圍。文獻詳情：
Qing-Zhu Li, Rong Zeng, Peng-Shuai Xu, Xin-Hang Jin, Chuan Xie, Qi-Chun Yang, Xiang Zhang, Jun-Long Li*. Direct Acylation of Unactivated Alkyl Halides with Aldehydes through N-Heterocyclic Carbene Organocatalysis. Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202309572, https://doi.org/10.1002/anie.202309572.
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