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自1964年首次報(bào)道以來(lái)，F(xiàn)ischer-卡賓絡(luò)合物(FCs)已成為有機(jī)合成中的重要試劑，廣泛應(yīng)用于環(huán)加成反應(yīng)以及親電試劑和親核試劑的卡賓轉(zhuǎn)移加成反應(yīng)中。雖然FCs可實(shí)現(xiàn)獨(dú)特的轉(zhuǎn)化，但它們?cè)诖呋磻?yīng)中的應(yīng)用遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于連有吸電子基團(tuán)的卡賓物種。這主要是因?yàn)槠胀ㄖ氐衔镉捎谄湎鄳?yīng)的雜原子取代衍生物的不穩(wěn)定性因而不能用作反應(yīng)前體。因此，F(xiàn)Cs通常是通過(guò)在金屬-羰基絡(luò)合物(M-CO)中加入有機(jī)鋰(RLi)試劑，隨后用烷基鹵化物(R’X)捕獲來(lái)獲得的（Fig. 1a）。到目前為止，化學(xué)家們已經(jīng)報(bào)道了一些涉及FCs的催化反應(yīng)，包括雜原子親核試劑與亞乙烯基絡(luò)合物的加成，用鏈接的親核試劑取代帶有碘鎓離去基團(tuán)的Rh(II)卡賓，以及用Cu(I)催化劑捕獲通過(guò)光化學(xué)生成的硅氧卡賓等。然而，這些FCs催化策略的范圍仍然有限，且絕大多數(shù)由FCs介導(dǎo)的轉(zhuǎn)化需要使用化學(xué)計(jì)量的金屬試劑。在這些有待實(shí)現(xiàn)催化轉(zhuǎn)化的反應(yīng)中，包含鉻FC-介導(dǎo)β-內(nèi)酰胺衍生物的合成。其首先通過(guò)光誘導(dǎo)烷氧卡賓配體的羰基化形成烯酮，隨后與亞胺進(jìn)行[2 + 2]環(huán)加成反應(yīng)（Fig. 1b）。最近，日本大阪大學(xué)Mamoru Tobisu課題組在鈀催化下，利用芳酰基硅作為Fischer-卡賓前體，通過(guò)與亞胺的催化羰基化環(huán)加成反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了一系列生物活性分子中廣泛存在的多取代β-內(nèi)酰胺衍生物的合成（Fig. 1c）（Fig. 1d）。    下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

（圖片來(lái)源：Nat. Catal.）

首先，作者選擇芳酰基硅1a和亞胺2a作為模板底物，對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了篩選（Table 1），當(dāng)使用1a (0.60 mmol), 2a (0.20 mmol), Pd₂(dba)₃ (0.010 mmol), IPr* (1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazol-2-ylidene，1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基，0.020 mmol)，在甲苯 (0.60 ml) 中，封管體系110 °C 反應(yīng)17 h可以以70%的分離產(chǎn)率得到β-內(nèi)酰胺產(chǎn)物3aa（6.4:1）。    

（圖片來(lái)源：Nat. Catal.）

在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對(duì)此轉(zhuǎn)化的底物范圍進(jìn)行了探索（Fig. 2）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，不同取代的亞胺和芳酰基硅均可以良好的實(shí)現(xiàn)此轉(zhuǎn)化，以53-94%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物3aa-3am, 3bg-3ha。其中甲氧基、三氟甲基、芳基、芐基、氨基、氟、酯基、氰基等一系列官能團(tuán)均可良好兼容。值得注意的是，此β-內(nèi)酰胺合成策略還可應(yīng)用于抗生素骨架的合成。例如，芳酰基硅1a可以與環(huán)亞胺2n反應(yīng)，以94%的產(chǎn)率得到雙環(huán)β-內(nèi)酰胺產(chǎn)物3an（6.5:1），其具有與噻烯霉素（thienamycin）相類似的分子骨架。此外，通過(guò)此轉(zhuǎn)化所得到的產(chǎn)物中的硅基可以使用四丁基氟化銨去除，形成相應(yīng)的α-羥基-β-內(nèi)酰胺衍生物。

（圖片來(lái)源：Nat. Catal.）

為了深入理解反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了一系列控制試驗(yàn)（Fig. 3）。在標(biāo)準(zhǔn)條件下1a與二乙胺反應(yīng)可以以97%的產(chǎn)率得到酰胺產(chǎn)物5。這一結(jié)果驗(yàn)證了硅氧烯酮中間體在反應(yīng)中的作用，它可以被二乙胺捕獲形成5（Fig. 3a）。隨后，作者利用¹³C標(biāo)記的芳酰基硅烷1a-¹³C與亞胺2g反應(yīng)可以以70%的產(chǎn)率得到β-內(nèi)酰胺產(chǎn)物3ag-¹³C，其中C1和C2均被標(biāo)記，這與作者所設(shè)想的反應(yīng)機(jī)理一致，即芳酰基硅同時(shí)作為反應(yīng)的卡賓源和CO源（Fig. 3b）。接下來(lái)，作者使用Pd(CH₂SiMe₃)₂(cod)、IPr**(1.0 equiv)和芳酰基硅1i反應(yīng)，成功地分離出了一個(gè)關(guān)鍵的硅氧卡賓-鈀中間體絡(luò)合物6，并通過(guò)X-射線單晶衍射確定了6的結(jié)構(gòu)。值得注意的是，絡(luò)合物6應(yīng)該是一個(gè)廣受歡迎的帶有烷氧卡賓配體的鈀絡(luò)合物（Fig. 3c）。    

（圖片來(lái)源：Nat. Catal.）

最后，作者基于1a與Pd-IPr絡(luò)合物的模板反應(yīng)進(jìn)行了DFT計(jì)算，并提出了此轉(zhuǎn)化可能的反應(yīng)機(jī)理（Fig. 4）：首先，1a中的C(酰基)-Si鍵與Pd-IPr絡(luò)合物通過(guò)過(guò)渡態(tài)TS1發(fā)生氧化加成，形成絡(luò)合物INT2，其能壘相對(duì)較低(8.5 kcal mol^?1)。隨后，INT2通過(guò)四中心過(guò)渡態(tài)TS2，以可行的活化勢(shì)壘(24.1 kcal mol^?1)遷移到酰基配體的氧原子上，從而形成卡賓絡(luò)合物INT3。接下來(lái)，通過(guò)鈀催化1a的脫羰反應(yīng)產(chǎn)生的CO的配位作用，使INT3（5.2 kcal mol^?1）穩(wěn)定，并形成INT4。INT4隨后通過(guò)TS3的插羰 (17.2 kcal mol^?1)，生成Pd-烯酮絡(luò)合物INT5，并經(jīng)歷隨后的[2+2]環(huán)加成得到產(chǎn)物。    

（圖片來(lái)源：Nat. Catal.）