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單原子骨架編輯已經成為分子結構修飾的重要工具，其可以通過原子插入、刪除和替換來有針對性的實現分子重塑（Fig. 1a）。在這其中，將單原子插入到芳香環體系是一個艱巨的挑戰，因為在去芳構化和碳-碳鍵裂解過程具有較高的能壘。在這方面，Ciamician-Dennstedt重排是最早實現碳原子插入的例子之一，其中由氯仿生成的二氯甲烷在吲哚環體系中進行環加成以得到二氯環丙烷中間體，并在加入強堿后通過進一步重排得到所需的擴環產物（Fig. 1b）。盡管其在環骨架的修飾中具有巨大的潛力，但由于反應中存在Reimer-Tiemann競爭反應、反應條件苛刻、低收率且只能獲得鹵化產物等不足，這種碳原子插入策略很少被用于分子的后期修飾。近年來，化學家們利用卡拜陽離子（carbynyl cation）等效試劑（如α-鹵重氮烷烴）發展了幾類合成方法實現了吲哚到喹啉的轉化（Fig. 1c）。但很少有人關注通過茚的擴環構建萘的反應。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

實現2-官能團化萘合成的關鍵是設計一種不需要使用高溫和強堿的卡拜前體試劑。而經典的羰基等效物α-碘鎓重氮化合物即可作為羰基自由基前體，且此類試劑可以引入各種官能團，并具有獨特的反應性，但從未應用于分子的骨架編輯中。作者認為在重氮插入后，通過光氧化還原生成的自由基中間體將觸發環擴張和重新芳構化，以獲得目標官能團化的萘產物。然而需要必須指出的是，羰基自由基前體在活化后會產生三種可能的中間體，即碳自由基[?C(N₂)-R]中間體、卡賓[X-C(:)-R]中間體和游離卡拜[:?-R]中間體（Fig. 1d）。因此，必須通過調節失去N₂和自由基生成的相對速率來實現單一反應中間體的選擇性形成。最近，美國德州農工大學Osvaldo Gutierrez與德國明斯特大學Frank Glorius課題組成功發展了一種光催化的擴環方法，其將碳原子插入到茚中實現了一系列2-官能團化萘的合成（Fig. 1e）。

首先，作者選擇非取代的茚1a作為模板底物進行反應探索（Fig. 2）。通過一系列條件篩選，作者發現當使用1a (0.1 mmol), 2d (0.12 mmol), Ru(dtbbpy)₃(PF₆)₂ (1 mol%)和Na₂CO₃ (0.2 mmol) 在CH₃CN(0.05 M)中，在30 W (λ_max = 450 nm)藍光照射的氬氣氛圍下室溫反應12小時，可以以76%的產率得到2-酯基萘產物3a。控制實驗表明光照和光催化劑對此反應至關重要。值得注意的是，該反應僅對高氧濃度敏感，而溶劑含水量、溫度波動、光照強度和濃度對反應結果的影響很小。

在得到了最優反應條件后，作者對轉化的底物范圍進行了探索。實驗結果表明不同取代的茚均可順利實現轉化，以31-89%的產率得到相應的取代萘產物3a-3z, 3aa-3af。其中鹵素、三氟甲磺酸酯、三氟甲基、硝基、氰基、苯磺酰基、噻吩、吡啶、硅基、膦酸酯、硼酯以及烯基等基團均可兼容。遺憾的是，吲哚不能兼容此體系，可能是由于吲哚會對2d進行競爭的親核加成所導致（Fig. 3）。此外，不同的α-碘鎓重氮化合物同樣可以順利實現轉化，以44-97%的產率得到產物4a-4t。其中包括一系列合成有用的官能團，如膦酸酯、磺酸酯、砜、腈、酰胺、芳基酮、脂肪酮、烯烴、炔烴、酚羥基等均可兼容轉化，這為產物的后續衍生化提供了多種可能性（Fig. 4）。

為了證明此轉化的應用潛力，作者探索了其在多環化合物和藥物分子合成中的應用（Fig. 5）。當使用雙茚底物反應時，可以以32%的產率得到相應的雙萘產物5a（Fig. 5a）。此外，作者還對aldosterone骨架進行了直接修飾，一步以42%的產率得到相應的萘產物5a（Fig. 5b）。此碳原子插入反應為設計更簡潔的天然產物合成路線提供了機會。例如，含萘藥物adapalene衍生物5d可以通過已建立的茚擴環（62%）、鈀催化的硼化（90%）和隨后的Suzuki-Miyaura反應（72%）來制備（Fig. 5c）。

（圖片來源：Nat. Catal.）

在成功實現轉化后，作者對反應機理進行了研究（Fig. 6）。首先，紫外-可見吸收光譜分析表明，光催化劑Ru(dtbbpy)₃(PF₆)₂和2d在激發波長（λ_max = 450 nm）附近都是吸光物質（Fig. 6a）。對照實驗表明，在沒有光催化劑的情況下，用較高能量的光源（λ_max = 450 nm，λ_max = 405 nm和λ_max = 365 nm）照射反應混合物時并沒有觀察到目標產物（Fig. 6b）。此外，作者從對照實驗中檢測到了較低的茚轉化率，且并沒有分離出除鄰碘苯甲酸酯以外的特征物種。Stern-Volmer分析表明，2d能有效淬滅Ru(dtbbpy)₃(PF₆)₂的發光，而茚則沒有淬滅，說明在反應條件下存在光催化劑與α-碘鎓重氮試劑的相互作用（Fig. 6c）。循環伏安實驗表明，試劑2d (E_red = -0.46 V vs SCE, CH₃CN)在高還原性光催化劑激發態*[Ru]^II (E^(II)?/(iii) _1/2 = - 0.81V)下發生單電子轉移，生成自由基?C(N₂)COOEt、芳基碘和三氟甲磺酸陰離子（Fig. 6d,e）。此外，量子產率測量(Φ = 11.5)表明，此轉化是通過鏈式過程發生的。這些結果強有力的表明此轉化是氧化還原過程。接下來，作者利用氘標記的底物6a和6c參與反應，實驗結果表明可以在沒有任何氘減少的情況下，以良好的產率得到相應的產物（Fig. 6f）。因此，作者推測反應中不存在質子消除過程。在添加TEMPO和2,6-DTBP作為自由基捕獲劑后，1a與2d的反應受到了很大程度的抑制，且可以通過氣相色譜-質譜(GC-MS)分析直接觀察到中間體6e和6f，由此表明反應中可能存在自由基中間體（Fig. 6g）。此外，通過與1-烯丙基茚6g反應，3a和6h的產率均為24%（Fig. 6h）。且當使用1,1-二甲基茚 6i反應時，作者以22%的產率分離到了意外產物6j（Fig. 6i）。作者推測這些物種(3a和6j)是通過烯丙基陽碳正離子中間體的重排產生的。

（圖片來源：Nat. Catal.）

最后，為了進一步理解反應機理，作者進行了DFT計算（Fig. 7），并得出如下結論：1）自由卡拜的形成在動力學和熱力學上都是不利的，并且可能不是該反應中的反應中間體。2）最有利的途徑是由II?與2f的單電子轉移（SET）形成自由基鏈載體I? ，隨后通過中間產物III⁺進行陽離子環化。

（圖片來源：Nat. Catal.）