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溴酪氨酸衍生的螺異噁唑啉生物堿是一類獨特的海洋天然產物。在這類海洋天然產物的大約300個成員中，psammaplysins構成了一個重要的亞家族，目前已從各種海洋海綿中分離出超過35種化合物。在結構上，它們的特點是螺異噁唑啉-呃二嗪單元通過一個酰胺鍵連接到一個可變的溴嘧胺片段上，從而產生許多同源物（1-6, Figure 1A）。這些化合物顯示出潛在的抗病毒、抗癌、抗菌和抗瘧疾等活性。盡管psammaplysin已被發現了40多年，但直到2022年才實現了一些psammaplysin分子的全合成。在此工作的研究過程中，Magauer小組首次通過13步合成了外消旋的psammaplysin A (1)（Figure 1B）。最近，美國德克薩斯大學西南醫學中心Myles W. Smith課題組實現了psammaplysins的代表性家族成員psammaplysins A的合成及psammaplysins M, O, Q和ceratinamide A的首次全合成（Figure 1C）。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

首先，作者利用商業可得的酮21通過Baeyer-Villiger氧化以99%的產率，實現已知內酯22的多克規模合成（Scheme 1）。使用Tebbe試劑可以以37%的產率將22轉化為exo環烯醇醚19。考慮到Tebbe試劑的成本以及與原位生成方案不兼容等問題，作者發展了一個兩步合成策略，可以實現19的大規模制備。這包括使用PPh₃/CCl₄將初始的內酯進行偕二氯甲烯基化得到23，隨后23在Birch條件下脫氯（2步產率超過60%）。接下來，19通過與腈氧化物（利用氯肟11生成）的[3 + 2]環加成以58%的產率得到關鍵的螺環24。

接下來，作者希望通過區域選擇性去飽和來實現七元環的官能團化。在標準酸性條件下脫縮酮保護得到了酮25。將25與LiHMDS進行區域選擇性烯醇化反應形成烯醇酯，該烯醇酯可與Mukaiyama試劑26反應，以36%的產率得到27。然而，在這些條件下作者并未觀察到區域異構體烯酮。作者認為立體差異可能是由于C-2位選擇性α-去質子化的原因。意外的是，作者嘗試將烯酮27進行O-甲基化反應時發生異噁唑啉環在α-氨基C-7位置優先去質子化而開環。為了利用這一觀察結果，作者瞄準了優先對C-7進行氧化。不幸的是，在24或25中氧化螺異噁唑啉骨架是具有一定挑戰性的。此外，作者嘗試去質子化形成氮雜烯醇酯以及與一系列氧化劑/親電試劑捕獲并不能得到C-7官能團化產物。包括自由基或過渡金屬介導的官能團化，以及基于導向基團的策略(31→32)均不成功。即使在低溫條件下(-78 ^oC及以下)，作者也僅得到開環產物(例如29)，這代表了oxepane環固有的張力和芳構化成異噁唑的驅動力。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

因此，作者調整了方法，通過與在C-7位含有烷氧取代基的偶極試劑進行[3 + 2]環加成，隨后該基團可以轉化為所需的羥基（Scheme 2）。首先，作者利用22，通過Takeda課題組所發展的Ti催化策略，以53%的產率得到芐氧基取代的烯醇醚33（1:1 E/Z）。該反應可規模化合成，并且幾何異構體(E)-33和(Z)-33可以通過仔細的柱層析分離。通過對和氯肟11的反應條件進行篩選后，作者在優化的條件下[i-Pr₂NEt，甲基叔丁基醚(MTBE), 50 ^oC]，以44%的產率，單一的異構體得到關鍵的芐氧基取代螺異噁唑啉35（Table 1）。考慮到此環加成過程的立體特異性，(Z)-33不能用于合成psammaplysins。最終，作者利用Grubbs I催化劑(5 mol%)、(乙烯氧基)三甲基硅烷(34)和環己醇所形成的Ru-H絡合物介導，在溫和條件下實現了(Z)-33的部分異構化。此條件提供了(E)-33/(Z)-33的1:2.5混合物，以及大量的endo環烯醇醚33’(40%)，其中(E)-33可以以17%的收率（基于回收起始原料的產率為29%）分離出來，從而提供了從不需要的(Z)-33中獲得額外(E)-33的方法。在合成過程中，作者在酸性條件下對螺環35進行脫縮酮保護，以接近定量的產率得到酮36，其可以像以前一樣通過烯醇化和氧化劑26處理(49%，2步)選擇性地去飽和得到內酯37。37通過Br₂/NEt₃處理，以83%的產率得到烯基溴38，其經歷隨后的一鍋烯醇硅醚形成和溴化得到二溴化產物39。由于39對色譜純化不穩定，因此使用Magauer條件(KHMDS/MeOTf)實現O-甲基化后，可以以兩步53%的產率得到40。將40在BCl₃作用下，-78 ^oC反應可以化學選擇性的移除芐基以78%的產率得到醇17。

在得到了螺環17后，作者探索了其與一系列伯胺的偶聯，以完成幾種psammaplysins的合成。首先，作者根據已知文獻制備了胺41，其在Zr(t-OBu)₄/HOAt介導的條件下與17發生胺解，以49%的產率得到Phth保護的psammaplysin A 42，其可以通過水合肼脫保護以68%的產率得到psammaplysin A。至此，作者利用商業可得的11，通過11步實現了1的合成。而psammaplysin A可以通過與乙醇酸縮合（EDC, HOBt），以41%的產率得到psammaplysin M 3。此外，酯17還可以通過與胺46發生胺解，以27%的總產率得到psammaplysin M。類似的，psammaplysins O(4)和Q(5)以及ceratinamide A(6)也可以通過與胺43-45的氨解產生（61-74%）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，為了實現psammaplysin A的對映選擇性合成，作者探索了腈氧化物的不對稱環加成反應（Scheme 3）。通過對二級醇17進行動力學拆分，作者可以以得到(?)-17。其可以通過相同的氨解（54%）和脫保護（74%）過程得到相應的(?)-psammaplysin (1)（[α]²⁶_D = ?35; lit.: [α]²²_D = ?58）。