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對映選擇性催化的一個重要挑戰是如何精確構建相鄰的全碳季碳中心。[3,3]-西格瑪遷移重排的過渡態及其潛在的立體特異性使它們成為合成此類骨架的強有力工具。然而，此類周環反以難以催化出名，特別是對映選擇性催化方面更加困難。最近，瑞士洛桑聯邦理工學院Nicolai Cramer課題組報道了手性DAP-H催化的對映選擇性還原Eschenmoser-Claisen重排反應。此轉化可以完全控制兩個新形成的非環立體中心，實現具有相鄰全碳季-叔碳或季-季碳原子的酰胺的合成（Fig. 1）。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

（圖片來源：Science）

首先，作者選擇丙烯酰亞胺酯(E)-1aa作為模板底物對反應進行探索（Fig. 2）。通過一系列條件篩選，作者發現當使用P7 (10 mol%), PhSiH₃ (1.0 equiv), 在間二甲苯（m-xylene）中120 °C反應18小時可以以92%的產率，97.5 : 2.5 er得到產物2aa（syn : anti = 92:8）。

（圖片來源：Science）

接下來，作者對此轉化的底物范圍進行了考察（Fig. 2）。實驗結果表明，丙烯酰亞胺酯1中的不同R¹, R², R³和R⁴取代基均具有良好的兼容性，以48-99%的產率，89:11-98:2的對應選擇性得到相應的重排產物2aa-2be。值得注意的是，此轉化對于香葉醇（geraniol）和橙花醇（nerol）等生物活性分子同樣兼容，產率分別為54%和58%。此外，此轉化對環狀和非環狀的底物均具有良好的兼容性。

（圖片來源：Science）

由于源自香葉醇（geraniol）和橙花醇（nerol）的不同雙鍵異構體底物可以獲得相反的非對映異構體產物2bb和2bc，作者推斷此轉化可以實現一種立體發散途徑，選擇性地獲得重排產物的所有四種可能的立體異構體。其絕對構型和相對構型由過渡態所控制。2aa的絕對構型由DAP催化劑P7和ent-P7確定，相對立體化學通過調整烯丙基部分的烯烴幾何構型來調控（Fig. 4A）。在這方面，(Z)-1aa基本保持了選擇性性能，具有較高的非對映選擇性和最小程度降低的對映選擇性。這種立體發散的催化過程為含有相鄰季碳中心的對映體富集砌塊的合成提供了新的途徑，在天然產物合成方面具有重要意義。為了證實這一用途，作者開發了生物堿(+)-aphanorphine的形式合成（Fig. 4B）。首先，3通過作者發展的Eschenmoser-Claisen重排，以81%的產率，90:10 er得到酰胺產物4，并且其可以通過重結晶將er值提升至98:2。隨后，酰胺4發生水解得到相應的羧酸5（兩步96%），并經歷鈀催化的分子內氧-芳基化以53%的產率得到三環內酯產物6。接下來，6經歷氨解以74%的產率得到酰胺產物7，其可以經歷LiAlH₄還原得到胺8。最后，8可以通過文獻報道的方法合成(+)-aphanorphine 9。考慮到相鄰季碳立體中心的所有立體類似物的合成策略較少，利用對映選擇性重排策略可以實現具有廣泛生物活性的clerodane二萜的立體發散合成（Fig. 4C）。在結構上，clerodane二萜分為TT、CT、CC和TC四種類型。為了展示其應用潛力，作者將△⁴-3-octalone作為TC型strigillanoic acid B的關鍵中間體。首先，作者利用10作為起始原料，通過發展的重排過程以89%的產率，96.5:3.5 er得到相應的酰胺產物11（dr = 7:1）。隨后，酰胺11通過還原得到伯醇，并轉化為相應的甲醚。接下來，芳基氯通過鈀催化的甲氧基化得到12。緊接著，硅基通過連續的氫-硼化/氧化/Peterson烯基化過程發生斷裂，以85%的產率得到13。13通過鐵催化的硒環化以80%的產率得到14。苯硒基通過還原斷裂以97%的產率得到四氫萘產物15。最后，15通過Birch還原以及酸協助的異構化以82%的產率得到△⁴-3-octalone 16。使用文獻報道的方法，16可以轉化為TT、CT、CC和TC四種類型的產物17-19。

（圖片來源：Science）

為了深入了解此轉化中重排步驟的立體誘導機理，作者進行了機理研究（Fig. 5）。[3,3]-西格瑪遷移重排中立體控制的關鍵因素是通過手性DAP-H物種與酰亞胺酯的軛還原而產生N,O-烯酮縮醛中間體I中雙鍵幾何形狀。用化學計量的DAP-H 22與21反應，在23 ^oC下迅速生成兩個構象異構體(Z)-23和(E)-23，比例為3:1。將混合物加熱到120 ^oC或在更高溫度下進行還原，(Z):(E)比增加到9:1，由此表明反應中可逆的動態特性（Fig. 5A）。此外，基于NOE，作者得出主要的異構體為(Z)構象，這與DFT計算所得到的結果相一致（Fig. 5B）。最后，作者對[3,3]-西格瑪遷移重排過程中的過渡態進行了計算（Fig. 5C）。整體來講，作者計算所得2aa的非對映選擇性和對映選擇性分別為87:13 dr和93.5:6.5 er，這與實驗結果92:8 dr和97.5:2.5 er能夠良好地吻合。

（圖片來源：Science）