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四川大學余達剛教授課題組長期致力于CO₂的高效活化和選擇性轉化（綜述：化學學報, 2019, 77, 783; Sci. China Chem. 2020, 63, 1336; Acc. Chem. Res. 2021, 54, 2518; Natl. Sci. Open 2023, 2, 20220024; Sci. Bull. 2023, 68, 3124. 代表性論文：Nat. Catal. 2021, 4, 304; Nat. Catal. 2022, 5, 832; Nature 2023, 615, 67; Nat. Catal. 2023, 6, 959; Nat. Synth. 2024, DOI: 10.1038/s44160-023-00465-6.）,一直關注并努力解決CO₂參與的不對稱催化碳-碳成鍵這一重要難題。前期該課題組已經實現了銅催化CO₂參與的芳基烯烴和1,3-丁二烯的不對稱還原羥甲基化反應（J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 17011; J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 18825）以及烯烴的不對稱芳基羧基化反應（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 14068），取得了優異的化學、區域、E/Z和對映選擇性，高效構建了具有手性（季碳）中心的高芐醇和高烯丙醇以及手性羧酸。在上述工作基礎上，余達剛教授與四川師范大學貴永遠博士考慮到手性己二酸的重要性和1,3-丁二烯的易得性，通過銅催化CO₂參與的1,3-丁二烯硼羧基化反應產生羧基化烯丙基硼酸酯中間體，進而發生銅催化CO₂參與的烯丙基C?B鍵羧化反應產生二羧酸鹽，首次實現了銅催化CO₂參與的1,3-丁二烯不對稱雙羧化反應，為手性己二酸的制備提供了一條簡潔高效的路徑（圖1C）。

作者以1,3-丁二烯1a作為模板底物，以MesCu為催化劑，(S,S)-Ph-BPE作為配體，甲醇鋰為堿，苯甲醚為溶劑，聯硼酸頻哪醇酯作為添加劑，一個大氣壓CO₂氛圍下，80 ^oC下反應36小時即能以72%收率及96% ee得到產物2a。在最優的反應條件下，作者對1,3-丁二烯的底物適用范圍進行了考察。如圖2所示，該反應具有廣泛的底物適用范圍，在苯環上有拉電子取代基（如三氟甲基（2d，2i）和三氟甲氧基（2e））或給電子取代基（如甲氧基（2j），甲基（2f）和甲基硫醚（2g））的1,3-丁二烯可以順利反應，以中等到良好的產率（從52%到74%）和優異的對映選擇性（高達98% ee）得到目標產物。由于反應條件溫和，多種官能團都可以兼容，包括碳-鹵（F，Cl，Br）鍵（2h，2k-2l），醚（2c，2e，2j），硅醚（2m），酯（2n）和羥基（2o）。此外，藥物化學中常見的各種雜環芳烴，如呋喃（2w），咔唑（2x），吲哚（2y），吡咯（2z），噻吩嗪（2aa），苯并噻吩（2ab）和噻吩（2ac），并不影響反應。將甲基基團換成空間位阻更大的乙基（2ad）也以優異的對映選擇性提供了相應的產物（93% ee）。具有剛性環狀骨架的二烯（2ae-2ak）也產生了類似的結果（產率最高為79%，對映選擇性為99% ee）。含有復雜或生物活性烷基片段（如薄荷醇（2al），D-葡萄糖呋喃醇（2am）和丙磺舒（2an））的1,3-丁二烯也可以中等至較好的產率和高對映選擇性得到具有潛在價值的產物。值得注意的是，幾乎所有反應都具有>95:5的區域選擇性和>98:2的E/Z選擇性。

圖2. 1,3-丁二烯類底物的拓展。

圖3. 產物的衍生化。

為了進一步探索該反應的實用性，作者對手性二酸的酯化產物2a’進一步衍生化（圖3）。例如，對雙鍵進行氫化反應可得手性己二酸酯3；雙鍵二溴化反應或環氧化反應可得具有連續手性中心的產物4或5；對2a'進行還原反應可得高度取代的不飽和手性1,6-己二醇6，該中間體可通過親核取代反應進行后續雙重C?Cl（7）、C?Br（8）、C?N（9）和C?S（10）成鍵反應。此外，通過2a'與4,4'-雙(6-羥基己氧基)聯苯聚合反應合成聚合物11，該聚合物具有潛在的熱致液晶聚酯性能，其分解溫度高達357°C。

圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

為了更深入地了解反應，作者在標準條件下對底物1r的反應進行了監測（圖4A）。在最初的3小時內觀察到1r（綠線）迅速轉化為硼羧化中間體2r-Int’（藍線）；隨后，2r-Int’的濃度逐漸隨時間減少，隨著雙羧化反應的進行，逐漸生成二酸產物2r（紅線），從而證明硼羧化產物是反應的中間體。此外，中間體2a-Int’和產物2a在不同時間間隔內觀察到的ee值保持幾乎恒定（圖4B），而且產物的ee值與相應配體之間呈線性關系，表明在對映決定性過渡態中涉及到單一手性配體的參與（圖4C）。對照實驗表明，烯丙基硼酸酯12在不加銅催化劑時完全沒有轉化，表明銅催化劑在CO₂參與烯丙基硼酸酯的羧化反應中起到重要作用（圖4D）。當利用沒有羧酸官能團的烯丙基硼酸酯13在標準條件下參與反應時，只能得到較差的區域選擇性，表明羧酸基團在導向第二步羧化反應中起了重要作用（圖4E）。綜合上述控制實驗結果和文獻報道，作者提出了可能的機理假設（圖4F）。首先，活性Cu催化劑（I）和B₂pin₂反應生成銅-硼物種II。隨后，1,3-丁二烯1中的末端雙鍵與銅-硼物種II發生高區域選擇性和立體選擇性的1，2-加成，生成硼取代的烯丙基銅中間體III。由于烯丙基銅中間體III的高親核性，與CO₂反應生成硼羧化中間體IV。隨后，IV與堿發生配體交換反應，再生Cu催化劑I，并生成羧酸化的烯丙基硼酸酯V。然后，V與Cu催化劑I發生轉金屬化，生成烯丙基銅中間體VI或VI'。由于羧酸根可能與銅配位，形成更穩定的五元金屬環中間體VI'，因此在末端位置與CO₂反應，高選擇地生成1，4-取代的二羧酸鹽VII。最后，用酸淬滅反應就可以得到目標二酸化合物2。

綜上所述，作者報道了首例銅催化CO₂參與的1,3-丁二烯不對稱雙羧化反應，以優異的化學、區域、E/Z和對映選擇性獲得了含有全碳季碳立體中心的手性二酸。該方法具有反應條件溫和、底物范圍廣、官能團兼容性好以及產物易衍生等特點。該雙羧化反應成功的關鍵在于手性銅催化劑的接力催化，也就是銅催化的1,3-丁二烯的硼羧化以及隨后的銅催化C?B鍵羧基化。機理研究還表明，首次引入的羧酸基團可能作為導向基團來控制第二次羧化的區域選擇性。

相關工作近期發表于J. Am. Chem. Soc. （https://pubs.acs.org/doi/epdf/10.1021/jacs.3c14146）。上述研究工作得到了國家自然科學基金委、四川師范大學、四川大學和南開大學元素有機國家重點實驗室的大力支持。本工作的通訊作者是貴永遠博士和余達剛教授，四川師范大學貴永遠博士和四川大學2023屆博士陳小旺為共同第一作者。