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環加成反應是有機合成化學的基礎。在一系列復雜的環加成反應中，鈷催化的[2+2+1]環加成反應或Pauson-Khand反應最為突出。自1971年發現以來的50多年里，Pauson-Khand反應仍然是利用兩個不飽和鍵和一個C1片段，通過環加成反應構建環戊烯酮的少數例子之一（Fig. 1A）。盡管Pauson-Khand反應得到了化學家們的廣泛使用，但它基本上僅限于使用一氧化碳作為C1片段。雖然利用N1片段取代C1片段可以實現吡咯烷型氮雜環的合成。但此過程仍然極具挑戰性，因為競爭性的[2+1]環加成反應會生成氮雜環丙烷副產物。最近，德國亞琛工業大學Rene M. Koenigs課題組報道了光催化，利用乃春作為N1片段的Pauson-Khand類型反應，實現了哌啶、嗎啡啉和哌嗪等一系列常見飽和雜環的雙環生物電子等排體的合成（Fig. 1B）（Fig. 1C）。下載化學加APP到你手機，收獲更多商業合作機會。。

首先，作者以雙烯丙基丙二酸二乙酯1作為底物，iminoiodinane 2作為N1合成子，二氯甲烷作溶劑，紫光照射下反應30 min，可以以85%的產率得到相應的雙環產物3。值得注意的是，此轉化可以放大至10 mmol規模合成。此外，作者通過對粗反應混合物進行核磁分析，并未觀察氮雜環丙烷化副產物的生成，這支持三線態乃春的雙自由基性質傳遞到了π-體系中的假設（Fig. 1C）。

隨后，作者對此轉化的底物范圍進行了考察（Fig. 2）。不同的iodinane試劑可以與雙烯丙基丙二酸二乙酯和3,3-二烯丙基戊烷-2,4-二酮反應，以62-88%的產率得到相應的芳基磺酰基保護的3-氮雜雙環[3.3.0]-辛烷衍生物3-11。此外，環狀二烯丙基化合物在最優條件下反應，也可以以65-92%的產率得到相應2-氮雜雙環-[3.3.0]-辛烷螺環衍生物12-14的合成。然而，苯并環的引入導致了產物15和16的產率輕微降低（45%）。隨后，作者嘗試了庚-1,6-二烯、二烯丙基醚和Ts保護的二烯丙基胺的[2+2+1]環加成反應。利用該反應可以直接實現哌啶、嗎啡啉和哌嗪生物電子等排體的合成。實驗結果表明這些轉化均可順利進行，以58-71%的產率得到相應的Ts保護的雙環化合物17-19。此外，不同的烯烴取代也具有良好的兼容性，以45-51%的產率得到相應的2-氮雜雙環-[3.3.0]-辛烷產物20-21。在這兩種情況下，環化產物的非對映體比例均大幅下降，作者認為這與初始乃春加成步驟中兩個烯烴單元之間的差異較小有關。

（圖片來源：Science）

接下來，為了避免iodinane試劑的分離，作者探索了一鍋法反應策略（Fig. 3）。實驗結果表明，一系列磺酰胺（包括硝基取代的芳基磺酰胺，鄰位取代的芳基磺酰胺，雜芳基取代的芳基磺酰胺，氨基磺酸鹽）均可兼容，以48-95%的產率得到取代的哌啶生物電子等排體3, 22-30。此外，此三組分反應策略還可以實現嗎啡啉和哌嗪生物電子等排體17-19的合成（61-75%）。重要的是，具有兩個氮保護基的哌嗪31-33也可以在一步中以46-55%的產率獲得。此外，作者還可以一步以26%的產率合成AZD-1446前體34。值得注意的是，藥物分子Celecoxib和Valdecoxib均可以經歷高效的[2+2+1]環加成反應（35-42），一步在藥物分子中高效引入氮雜環生物電子等排體。

在成功實現六元環脂肪族雜環生物電子等排體的克級規模合成后，作者接下來將注意力轉向流動化學以擴大合成規模（Fig. 4）。當使用二氯甲烷和甲醇混合溶劑時，可以有效解決流動化學中所面臨的溶解度問題。為了實現流動合成，作者使用了兩個光反應器（每個體積160 mL, 840WLED, 365 nm，流速30 mL min^-1），且每個光反應器都配備了預冷裝置，以減少反應混合物的非必要加熱。當作者使用所有三種試劑的0.08 M預混溶液反應時，能夠產生10.44 g (77%)的3-氮雜雙環-[3.3.0]-辛烷3，相當于每天 > 1.1 kg的生產力（Fig. 4A）。為了評估3-氮雜雙環-[3.3.0]-辛烷作為生物電子等排體的功效，作者將該結構骨架引入到sEH抑制劑的藥效團中（Fig. 4B），并對其在藥物化學中的應用進行了研究（Fig. 4C）。實驗結果表明，3-氮雜-雙環-[3.3.0]-辛烷可以作為藥物化學的有用組成部分。

最后，作者對此轉化的反應機理進行了探索（Fig. 5）。通過一系列控制實驗（Fig. 5A），作者得出：1）自由基捕獲實驗表明反應中涉及自由基中間體；2）體系需要近紫外光來啟動三組分反應；3）假定的氮雜環丙烷中間體在反應條件下很穩定且并沒有經歷開環。接下來，作者通過計算推測出此過程的反應機理（Fig. 5B）。從三線態乃春INT1開始，作者計算出烯烴單元末端碳的加成反應有利于得到INT2, 且INT2仍處于三線態。從這個三線態中間體可以產生四個不同的基元反應步驟：1）系統間交叉可導致氮雜環丙烷產物49的形成，但該轉化的最小能量交叉點為12.9 kcal mol^?1；2）5-exo-trig環化過程發生，其碳中心自由基與鄰近的烯烴單元中的近端碳原子相連，形成一個三線態中間體，得到順式構型的INT-3（活化能為8.0 kcal mol^?1）或通過TS3形成反式構型的中間體（活化能為12.3 kcal mol^?1）；3）通過6-endo環化得到六元環中間體；4）通過氫原子轉移形成烯酰胺。綜上所述，初始加合物INT2在系統間交叉的高能壘抑制了三線態活性的傳遞，從而有利于5-exo-trig環化，并促進了[2+2+1]環加成過程，實現了3-氮雜雙環-[3.3.0]-辛烷3骨架的形成。