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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
正文 硫醚骨架廣泛存在于天然產物與藥物分子中，對癌癥、HIV和Alzheimer等疾病具有生物活性。因此，設計有效合成硫醚化合物的方法引起了人們的極大興趣。一個突出的策略涉及金屬催化的芳基鹵化物和硫醇的C?S交叉偶聯（Figure 1a）。然而，此類反應常需使用高負載量的催化劑、專門的配體、高溫和強堿的條件等。最近，化學家們開發了一種更有效的交叉偶聯策略，不僅能夠活化高活性的芳基溴化物和碘化物，而且能夠活化更具成本效益和更容易獲得的芳基氯化物，但這些交叉偶聯策略在很大程度上依賴于硫醇（存在難聞的氣味、空氣不穩定性和種類有限等弊端）。作為合成硫醚的另一種策略，該策略不依賴硫醇或金屬催化劑的使用，而僅依賴廣泛易得的、廉價且穩定的化學品。具體而言，烷基異硫脲鹽（alkylisothiouronium salts）I是通過四甲基硫脲A和烷基親電試劑之間的SN2反應獲得（Figure 1b）。隨后，烷基醇親核加成至預先形成的I中后生成半硫代縮醛（hemithioacetal），該半硫代縮醛在硫醇鹽III釋放時與異硫脲鹽II達成平衡。最終，瞬態形成的III再進攻中間體II，遵循脫氧硫基化（deoxythiolation）極性途徑，從而形成所需的二烷基硫醚。盡管這種不含金屬和硫醇的方法可使用易得的底物，但其范圍僅限于形成脂肪族產物。近日，意大利博洛尼亞大學Paolo Melchiorre課題組報道了一種光化學有機催化促進芳基氯化物與醇類化合物合成芳基烷基硫醚3的簡單方法（Figure 1c）。 下載化學加APP到你手機，收獲更多商業合作機會。 （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.） 首先，作者以4-氯苯甲腈（自由基前體）1a與4-甲氧基苯乙醇（親核試劑）2a作為模型底物，進行了相關偶聯反應條件的篩選（Figure 2a）。當以1,1,3,3-四甲基硫脲A（10 mol %）作為硫源與自由基捕獲劑，環狀硫代酰胺C1（10 mol %）作為催化劑，Cs2CO3（3.0 equiv）作為堿，紫色發光二極管（405 nm）作為光源，在CH3CN溶劑中40 oC反應14 h，可以80%的收率得到硫醚產物3a。 同時，NMR研究和吸收光譜研究證實，在催化劑被Cs2CO3去質子化時生成的硫醇鹽陰離子可以吸收可見光以進入電子激發態（Figures 2b and 2c）。發射光譜研究和CV實驗結果表明，催化劑C1?C3的陰離子在激發時獲得強烈的還原能力。在評估起始底物成本時，與硫醚制備的既定方案（如金屬催化硫醇的交叉偶聯）相比，該方法的實際效益更加出色（Figure 2e）。 （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.） 在獲得上述最佳反應條件后，作者對芳基氯化物1與烷基醇2的底物范圍進行了擴展（Figure 3）。首先，苯環上不同位置具有不同取代基的芳基鹵化物，均可順利反應，獲得相應的產物3a-3h，收率為40-83%。含有多環芳香結構和N-雜環骨架的芳基鹵化物，也是合適的底物，獲得相應的產物3i-3q，收率為41-80%。值得注意的是，盡管收率適中，但仍實現了含氯藥物分子如選擇性COX-2抑制劑Etoricoxib（3r）和抗抑郁藥嗎氯貝胺（3s）的后期修飾。其次，一系列不同取代的一級醇底物，均與體系兼容，獲得相應的產物3t-3an，收率為30-90%。值得注意的是，該策略具有出色的官能團兼容性，一系列活性的基團（如烯基、炔基、胺基等）均與體系兼容。同時，簡單芐醇、甲醇和乙醇也可直接進行反應，獲得相應的產物3ao-3aq，收率為50-90%。此外，該策略還可用于天然產物月桂醇（3aj）、香葉醇（3ak）、紫蘇醇（3al）、石膽酸衍生物（3ar）和藥物制劑奮乃靜（3as）等復雜底物后期修飾，收率為30-72%。有趣的是，二醇底物僅有一個羥基進行選擇性的硫醚化，而另一個醇部分轉化為氨基甲酸酯（產物3at-3au），可能是異脲素鎓（isouronium）中間體的水解導致。 （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.） 緊接著，作者發現，當使用C3作為催化劑時，該策略還可用于電中性或富電子的芳基氯化物的硫醚化反應（Figure 4）。研究結果表明，電中性芳基氯化物（3aw）和具有給電子基團的底物（3ax-3bb和3bj），均可順利進行反應。同時，含有鹵化物（3bc和3bd）、三氟甲基（3be-3bf）和噻吩（3bl）取代的底物，也與體系兼容。 （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.） 隨后，作者提出了一種合理的催化循環過程（Figure 5a）。首先，激發的去質子化催化劑C1通過SET還原活化1a，生成芳基自由基。其次，芳基自由基可被四甲基硫脲A捕獲，生成具有適當氧化還原電位的自由基IV。自由基IV通過SET還原，生成以硫為中心的自由基V，從而使催化劑C1翻轉。然后，通過自由基途徑原位形成了芳基異硫脲離子I，其經隨后的極性脫氧硫基化（deoxythiolation）后生成芳基烷基硫醚3。此外，通過對機理的進一步研究發現（Figure 5b），該過程涉及立體特異性SN2離子途徑。 （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.） 總結
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