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JACS：鐵催化，芐基鹵與二硫化物的親電交叉偶聯反應
來源：化學加原創 2024-02-18
導讀：近日，美國南加州大學（University of Southern California）Elias Picazo課題組在無需使用還原劑和光氧化還原條件下實現了鐵催化，芐基鹵化物與二硫化物的親電交叉偶聯反應，實現了一系列硫醚的合成。此轉化可以避免硫誘導的催化劑中毒以及外源堿的使用，使得反應具有廣泛的底物范圍，并且避免了消除過程的發生。此外，此新模式策略可成功應用于二硫化合物生物偶聯、藥物合成、克級規模合成和產物的衍生化。機理實驗解釋了兩種親電試劑之間的立體銷蝕過程。相關成果發表在J. Am. Chem. Soc.上，文章鏈接DOI：10.1021/jacs.3c13984。
芐基硫醚和二硫化物是地球上普遍存在的含硫有機化合物，其是有機體生長所必需的營養素。其中，胱氨酸二硫化物和谷胱甘肽二硫化物是對細胞健康至關重要的生物指標（Figure 1a）。盡管芐基硫醚和二硫化物在許多領域具有重要意義，但二硫化物和烷基鹵化物的催化轉化目前仍少有探索。而涉及過渡金屬催化的反應策略由于硫化物會使過渡金屬催化劑中毒而變得復雜化。下載化學加APP到你手機，收獲更多商業合作機會。自然界可以利用谷氨酰胺還蛋白(Grx)和鐵氧還蛋白(Fdx)等含鐵酶在一系列自由基反應中直接激活靶蛋白或核苷還原中的二硫（Figure 1b）。此外，化學家們在探索鐵催化的光氧化還原反應、交叉偶聯反應和生物轉化等過程中展示出鐵幾乎不存在β-H消除副反應的特性。最近，美國南加州大學Elias Picazo課題組在無需使用還原劑和光氧化還原條件下實現了鐵催化芐基鹵化物與二硫化物的親電交叉偶聯反應，合成了一系列硫醚產物。首先，作者使用1-溴乙基苯1和二硫化物2作為模板底物對反應條件進行了優化（Table 1）。當使用Fe(CO)5 (10 mol%)，在pinacolone (1.0 mL)中107 °C反應24 h，可以以98%的分離產率得到相應的硫醚產物3（entry 6）。進一步的實驗觀察表明，剩余的mass balance均是起始原料，且作者并沒有觀察到包括消除反應副產物在內的任何副產物?？刂茖嶒灡砻髟跊]有鐵存在或者沒有光照下反應是不發生的。 在得到了最優反應條件后，作者對此轉化的底物范圍進行了探索。實驗結果表明一系列不同取代的芐基溴化物（Figure 2）和二硫化物（Figure 3）均具有良好的兼容性，以37-98%的產率得到相應的硫醚產物7-38。其中包括甲基、鹵素、甲氧基、三氟甲基、硝基、嘧啶、吡啶等一系列基團在反應中均具有良好的耐受性。 接下來，作者探索了此轉化的合成應用（Figure 4）。首先，當作者利用芐基溴1和二硫化物5在克級規模下反應仍可以以98%的產率得到硫醚產物7，證明了轉化的可規?；瘽摿Γ‵igure 4a）。隨后，作者利用硫醚產物7分別在不同溫度下通過mCPBA氧化，可以以93%和60%的產率得到砜39和亞砜40（Figure 4b）。緊接著，作者探索了其它不同芐基鹵化物和類鹵化物的普適性（Figure 4c）。實驗結果表明，芐醇不能參與反應。當使用芐基氟42反應時，檢測到的轉化率可以忽略不計。與鍵能趨勢相一致的是，使用芐基氯43可以以76%的產率得到硫醚7，而使用芐基碘44可以以92%的產率得到7。此外，活化的醇45和46均具有反應活性，可以分別以55%和46%的產率得到硫醚7。接下來，為了進一步證明此轉化的實用性，作者利用芐基氯47和二硫化物48，在最優反應條件下以38%的產率得到抗真菌硫醚產物sulconazole 49（Figure 4d）。最后，作者探索了該反應是否可以應用于半胱氨酸衍生的二硫化物。高興的是，當使用半胱氨酸衍生的二硫化物51與蒽基溴化物50在標準條件下反應可以以73%的產率得到生物偶聯硫醚產物52。此外，在40 oC下反應9小時也可以以54%的產率得到硫醚產物52（Figure 4e）。 最后，為了深入理解反應機理，作者進行了一系列控制實驗（Figure 5）。當使用對映體富集的溴化物53, ent（24% ee）參與反應時，可以以82%的產率得到消旋產物55（Figure 5a）。立體化學信息的消失與通過碳正離子或自由基中間體的立體銷蝕化途徑相一致。此外，TEMPO參與的自由基捕獲實驗表明反應中涉及自由基中間體（Figure 5b）。通過對產物活性的調查，作者得出分子ee消失的原因可能是硫醚產物與過量的二硫化物反應的結果（Figure 5c）。硫捕獲實驗表明，溴化物可以作為內部的還原試劑（Figure 5d）。溴化物與硫醚的競爭實驗表明，硫醚偶聯配偶體具有稍高的消耗速率（Figure 5e）。烷基二硫化物和芳基二硫化物的競爭實驗表明，兩種二硫化物具有幾乎相同的消耗速率（Figure 5f）。最后，二硫預催化劑潛伏效應實驗表明鐵要么首先與底物相互作用，要么首先與二硫化物快速相互作用（Figure 5g）。 Elias Picazo課題組發展了一個鐵催化的交叉親電偶聯反應，在無需還原劑和光氧化還原條件下，實現了芐基鹵化物與二硫化物的偶聯。該策略在無需使用腐蝕性試劑的條件下，提供了一個實用且通用的芐基硫醚合成途徑，且沒有觀察到副產物生成。機理研究表明立體銷蝕途徑可能涉及鐵和（擬）鹵化物底物之間的氧化斷裂事件、單電子步驟、反應活性硫醚產物和溴化物形式的內部還原劑。文獻詳情：
Julius Semenya, Yuanjie Yang, Elias Picazo*. Cross-Electrophile Coupling of Benzyl Halides and Disulfides Catalyzed by Iron. J. Am. Chem. Soc., 2024, https://doi.org/10.1021/jacs.3c13984.
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