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單萜吲哚生物堿（MIAs）是一類結構多樣的天然產物，由于其復雜性和多樣的生物活性，幾十年來引起了合成化學家的注意。該家族中的分子通常以與各種重排的萜烯單元結合的吲哚或吲哚啉為特征（Figure 1）。然而，已分離出少量含有重排吲哚單元的MIAs，其中C2?C7鍵發生斷裂。目前，已經開發了MIA家族成員的許多優雅的全合成方法，包括那些含有C2?C7吲哚斷裂的方法。2019年，化學家們成功分離出(?)-Hunterine A（1），其屬于一類結構獨特的單萜吲哚生物堿，其中N1?C2吲哚鍵發生斷裂（Figure 1）。到目前為止，只有一種結構相關的天然產物被分離出來，并且沒有任何相應的合成報道。從合成的角度來看，橋聯氮雜雙環[4.3.1]癸烷骨架、N1和C18醇的不和諧氧化模式（dissonant oxidation pattern）以及C19立體化學都存在挑戰。此外，1對HepG2肝癌細胞系（35 μM）具有中等的細胞毒性活性。因此，仍需開發一種合成Hunterine A的獨特合成方法。下載化學加APP到你手機，收獲更多商業合作機會。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者進行了相關的逆合成分析（Scheme 1A）。(?)-Hunterine A（1）可由砌塊2經后期環化反應制備。砌塊2可由砌塊3經aza-Cope/Mannich重排反應制備。砌塊3可由砌塊4與砌塊5經匯聚性與非對映選擇性1,2-加成反應制備。砌塊5可由對稱雙環二酮6經去對稱化與重排反應制備。值得注意的是，通過aza-Cope/Mannich重排反應，可實現C7全碳季碳中心的構建（Scheme 1B）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

砌塊10的合成（Scheme 2A）。以環戊烯酮7為底物，分別在TBSOTf、n-BuLi、丙烯酸乙酯/TMSOTf以及TBAF條件下進行加成反應，可以64%的總收率得到烯酮中間體8。通過對反應條件的多次嘗試后發現，中間體8與乙烯基溴化鎂在CuBr?Me₂S/ TMSCl/HMPA條件下進行1,4-加成反應，可以75%的收率得到中間體9。中間體9在KOt-Bu/THF條件下進行分子內Claisen縮合反應，可以86%的收率得到對稱二酮中間體6。通過對反應條件的優化后發現（Table 1），當以RuCl(mesitylene)[(R,R)-TsDPEN]（1 mol %）作為催化劑，HCOOH : Et₃N（5:2）作為還原劑，1,4-二氧六環作為溶劑，在28 ^oC下反應14 h，中間體6可順利進行所需的不對稱還原反應，可以57%的收率與91% ee得到酮醇中間體10以及二醇中間體11（過度的還原導致）。值得注意的是，該策略是對稱[3.3.0]二酮的非酶對映選擇性還原的首次報道。同時，二醇中間體11在TEMPO/PIDA條件下進行氧化反應，可以68%的收率得到中間體6。

砌塊5的合成（Scheme 2B）。二醇中間體11在TBSCl/咪唑/DMAP條件下進行羥基的保護，可以95%的收率得到硅醚中間體12。中間體12在NH₂OH?HCl/NaHCO₃/ MeOH條件下進行羥胺縮合反應，可獲得肟異構體的混合物13和14，比例為1:1.3。同時，上述的兩種異構體可通過色譜分離，然后將異構體13重新置于肟形成條件下，可再次分離的1:1混合物。通過兩次的循環后，可以74%的收率得到肟中間體14。中間體14在SOCl₂/THF條件下進行Beckmann重排反應，可以75%的收率得到內酰胺中間體15。中間體15在LiAlH₄/THF條件下進行還原反應，并在K₂CO₃/MeCN條件下與溴乙腈進行選擇性烷基化反應，可以兩步80%的總收率得到氨基腈中間體16。中間體16在草酰氯/DMSO/Et₃N條件下進行Swern氧化反應，可以84%的收率得到雙環酮中間體5。

(?)-Hunterine A（1）的全合成（Scheme 2C）。通過對反應條件的多次嘗試后，乙烯基碘化物17分別在PhMgBr、i-PrMgCl?LiCl以及LaCl₃?2LiCl進行去質子化和鎂鹵素交換后，再加入雙環酮中間體5，并在TMSCl/MeOH條件下進行脫保護，可以兩步59%的總收率得到中間體18。值得注意的是，LaCl₃?2LiCl是促進雙負離子1,2-加成的關鍵。中間體18在HCl/NaNO₂/NaN₃條件下進行縮合反應，可以73%的收率得到芳基疊氮化物19。中間體18在AgNO₃/EtOH條件下進行aza-Cope/Mannich反應，可以82%的收率得到三環疊氮化物2。值得注意的是，該策略首次成功實現了在疊氮化物存在下進行aza-Cope/Mannich反應。令人高興的是，簡單地將疊氮化物2溶解在庚烷中，可在室溫下自發進行疊氮化物-烯烴偶極環加成反應，可以80%的收率得到三唑啉中間體20，為在C19-位可分離的非對映異構體的2.5:1混合物。中間體20在350 nm光照以及乙酸條件下進行區域選擇性開環反應，并在K₂CO₃/MeOH條件下進行脫乙酰化反應，可以兩步54%的總收率得到(?)-Hunterine A（1）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

同時，作者發現，以砌塊18為底物，還可實現了(?)-Aspidospermidine的全合成（Scheme 3）。中間體18在AgNO₃/EtOH條件下進行aza-Cope/Mannich反應（生成中間體23），并在NaBH₄/MeOH以及Pd/C/H₂條件下進行還原反應，可以三步71%的總收率得到(?)-Aspidospermidine 24。

此外，作者還對三唑啉中間體20與C19-epi-20的反應性差異進行了研究（Scheme 4）。研究結果表明，當使用C19-epi-20為底物時，反應可通過中間體25，以55%的收率形成亞胺化合物26。這種反應性的差異與各個氮原子的不同金字塔度（degrees of pyramidality）有關。20的晶體結構中的相關鍵角的總和表明，氮原子是45%的金字塔狀，而在C19-epi-20中，氮原子僅是9%的金字塔狀。因此，由C19-epi-20形成亞胺26（可能通過中間體亞胺25）可能反映了這種非對映異構體保持平面幾何形狀的傾向。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）