（圖片來源：Nature）
雙分子均裂取代(SH2)催化的發展擴展了交叉偶聯化學的范圍，其通過自由基分選機理使大量一級自由基與二級或三級自由基可以選擇性結合。仿生SH2催化可以用于常見原料化學品（如醇、酸和鹵化物）的結合，以構建C(sp3)-C(sp3)鍵。而利用商業可得的烯烴對這兩種不同自由基的分類能力，以三組分的方式來實現兩根C(sp3)-C(sp3)鍵的同時構建，可以加快復雜分子和類藥化學品的構建。然而，在非活化烯烴存在下，親電自由基和一級親核自由基的同時原位形成是存在的主要問題，其通常會導致自由基重組、氫原子轉移、歧化和其它反應途徑的發生。最近，美國普林斯頓大學默克催化中心David W. C. MacMillan課題組發展了一種雙分子均裂取代催化策略，其通過大小和電性來區分原位形成的三類不同自由基物種，從而區域選擇性的實現雙烷基化（Figure 1）。下載化學加APP到你手機，收獲更多商業合作機會。
作者設想此烯烴的雙烷基化反應可能通過Figure 2所示的機理進行。一級醇1在NHC上縮合原位形成加合物2。同時，光催化劑3在藍光激發下可獲得長壽命的三線態激發態4 (E1/2red[*IrIII/IrII] = +1.21 vs MeCN中的飽和甘汞電極(SCE)。Stern-Volmer分析表明，4與2發生了還原淬滅。隨后通過去質子化和β-裂解，得到所需的一級烷基自由基(6)和芳香化副產物。接下來，一級烷基自由基可以被高價鎳SH2催化劑7捕獲，生成鎳-烷基絡合物8。為了完成光催化循環，還原態的IrII(9)能夠還原α-酰基烷基氯10（或dMesSCF3(OTf)），從而產生親電的碳中心自由基(11)，其可以與非活化烯烴(12)加成。自由基探針支持反應中可以形成能夠進一步官能團化的三級自由基(13)。這種親核的三級自由基可以與8發生SH2反應，從而使7再生并形成所需的二烷基化產物(14)。此反應成功的關鍵是對多種瞬態自由基進行了自由基分類，包括電子上的（通過加成烯烴）和空間上的（通過與高價鎳絡合物的結合）。
隨后，在MeOH (2 equiv.), NHC-1 (2.1 equiv.), 吡啶 (2.1 equiv.), Ni(acac)2 (15 mol%), KTp* (15 mol%), (Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy))PF6 (1 mol%), dMesSCF3(OTf) (2 equiv.), 烯烴 (0.50 mmol), CsOAc (2.5 equiv.), TBME/tAmOH (1:1, 0.05 M), 藍光照射的條件下，作者考察了烯烴偶聯配偶體的底物范圍（Figure 3）。鑒于三氟甲基和二氟乙酰胺基在藥物發現中的重要性，作者選擇三氟甲基和二氟乙酰胺自由基作為親電烷基自由基。實驗結果表明一系列烯烴均具有良好的兼容性。其中具有相對較低π-親核性的非活化末端烯烴可以以良好的實現雙烷基化，包括質子官能團（15, 71%; 16, 63%）和不穩定的烯丙基芐基C-H鍵（17, 70%; 18, 72%）。此外，配位飽和的SH2催化劑不能發生氧化加成過程。因此，含有芳基鹵和烷基鹵的烯基醚和烯酰胺都能良好的實現此二烷基化反應，以57-85%的產率得到相應的產物19-21。通過4,5,6和7元環以及非環1,1-二取代烯烴可以實現季碳中心的構建（22-27，57-79%）。值得注意的是，在此體系中，三級硼酸酯(28)，醚(29)和脲(30)均可有效地形成。此外，一系列1,2-二取代烯烴和三取代烯烴同樣可以兼容，以57-64%的產率得到相應的雙烷基化產物30-34。高興的是，efinconazole (35, 77%), paroxetine衍生物(36, 43%), vinclozolin (37, 62%), retapamulin (38, 76%), quinine (39, 59%), ataluren衍生物(40, 79%)均可以良好的效率實現二烷基化，表明該反應可以耐受叔胺、醇、硫化物、奎寧和易于氧化加成的噁二唑等官能團。
接下來，作者考察了其它親電自由基偶聯配偶體的兼容性（Figure 4）。一系列藥物相關的烷基片段均可通過此策略引入到分子內。包括不同取代的烷基氯和醇類均可順利實現轉化，以55-81%的產率得到相應的產物41-64。其中，烷基氯化物由于其易于合成、商業可用性好且比其溴對應物更穩定，因此被選擇作為自由基前體。包括α-酯基，α-二氟酯基，乙酰胺基、二氟乙酰胺基等均可兼容。此外，包括13CH3OH (51), threonine (53), serine (54), guaifenesin (55), 二醇(56, 57)等一系列化合物均可參與轉化，證明了此反應的良好兼容性。David W. C. MacMillan課題組報道了利用SH2催化策略實現了非活化烯烴與烷基氯化物和醇的雙烷基化反應。該反應包含原位形成的三類不同自由基物種，并通過大小和電性來進行區分，從而區域選擇性地形成相應的雙烷基化產物。值得注意的是，包括三級胺、醇、芳基鹵等一系列活性官能團均可兼容。此反應的發展為富含C(sp3)藥學相關分子的合成提供了一種通用的、模塊化反應策略。此方法的發展為C(sp3)-C(sp3)成鍵的烯烴雙官能團化反應發展提供了新的思路。文獻詳情：
Johnny Z. Wang, William L. Lyon, David W. C. MacMillan*. Alkene dialkylation by triple radical sorting. Nature, 2024, https://doi.org/10.1038/s41586-024-07165-x.
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