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過渡金屬催化的C(sp³)-C(sp³)偶聯反應是構筑C-C鍵的重要手段，但是該方法在構筑含有全碳季碳中心的C-C鍵方面存在很大挑戰。近日，南開大學化學學院朱守非課題組報道了一種新穎的鐵催化C(sp³)-C(sp³)偶聯反應，成功構筑了含有全碳季碳中心的C-C鍵，特別是對于含有較大空間位阻的三級C(sp³)與二級C(sp³)的偶聯，依然能夠高選擇性地得到偶聯產物。初步的機理研究表明，零價鐵啟動了該反應，底物中的酰胺基團起到了關鍵的導向基作用。本文發展的方法拓展了鐵催化劑的應用范圍，為過渡金屬催化的偶聯反應，特別是為含有大位阻底物之間的偶聯反應提供了參考。相關成果近期發表于J. Am. Chem. Soc.2024, DOI:10.1021/jacs.3c14032，博士后張喬是文章的第一作者。

圖1 鐵催化C(sp³)-C(sp³)偶聯反應構筑季碳中心

高效構筑C-C鍵是有機合成化學的核心任務，新型C-C鍵的構筑方法一直廣受關注。過渡金屬催化的偶聯反應是構建C-C鍵最有效的手段之一，以Suzuki交叉偶聯、Negishi交叉偶聯為代表的親核試劑和親電試劑的偶聯反應具有原料易得、操作簡單、底物適用范圍廣等優勢，在醫藥和材料等眾多功能分子合成中廣泛應用。然而，迄今通過C-C偶聯反應構建季碳中心依然充滿挑戰。這主要是由于三級C(sp³)位阻大，偶聯困難，且存在消除、異構化等大量競爭副反應。迄今只有少量三級C(sp³)與C(sp²)以及一級C(sp³)的偶聯反應報道，而三級C(sp³)與二級/三級C(sp³)的偶聯反應依然存在巨大挑戰。下載化學加APP到你手機，收獲更多商業合作機會。

近年來，南開大學朱守非課題組一直致力于鐵系金屬催化的有機合成反應的研究，發展了一系列鐵催化不飽和烴的氫/碳元素化反應（Nat. Sci. Rev.2024, doi: 10.1093/nsr/nwad324; Angew. Chem. Int. Ed.2023, e202315473; Chin. J. Chem. 2023, 41, 3547; J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 515; ACS Catal.2022, 12, 2581; Chem. Sci. 2022, 13, 2721; Chem. Sci. 2022, 13, 7873; J. Am. Chem. Soc.2020, 142, 16894; J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 4579; Nat. Commun.2018, 9, 221），發展了一類環丙烷骨架雙膦配體絡合的鈷配合物催化的炔烴的選擇性硼氫化反應（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202208473）。在此基礎上，該課題組最近使用環丙烷雙膦配體和鐵的配合物催化劑，實現了了一種新穎的C(sp³)-C(sp³)偶聯反應，成功構筑了含有全碳季碳中心的C-C鍵，特別是對于含有較大空間位阻的三級C(sp³)與二級C(sp³)的偶聯，反應依然能夠順利進行（圖1）。本文發展的鐵催化C(sp³)-C(sp³)偶聯反應具有條件溫和，原料簡單易得，官能團兼容性好等特點。初步的反應機理研究表明，零價鐵作為活性催化劑啟動了催化循環，底物中的酰胺基團起到了關鍵的導向基作用。該研究拓展了鐵催化劑的應用范圍，為過渡金屬催化的偶聯反應，特別是為含有大位阻底物之間的偶聯反應提供了參考。

首先，作者選擇三級溴代酰胺底物1a和環戊基鋅試劑2a為起始原料對反應條件進行了考察（表1）。對照實驗表明，鐵催化劑起到了主要作用，配體和添加劑促進了反應的進行，金屬試劑以鋅試劑的形式參與反應。不同的金屬催化劑對照實驗表明，鐵催化劑具有明顯的優越性，是該反應能夠發生的關鍵。    

表1 金屬催化劑、配體和添加劑對偶聯反應的影響

在最優反應條件下，作者首先考察了含有偕二甲基的三級溴代酰胺底物與環戊基鋅試劑的反應情況（圖2）。對于芐基酰胺類型的底物，芳環上取代基的電性和位置對反應均沒有影響，都可以順利發生偶聯反應得到碳碳偶聯產物。同時該反應還可兼容氰基，磺酰基，醚，酯，烯基，鹵素等多種官能團。將溴代酰胺的偕二甲基換為環烷基、甲基芳基或甲基乙基時，反應也能順利進行。將環戊基鋅試劑替換為環己基、異丙基、環丙基、雜環烷基以及仲丁基鋅試劑時都可順利發生偶聯反應。然而，含有酮羰基、強配位雜環和磺酰基的底物不能順利發生反應。    

圖2 鐵催化三級鹵代底物與二級鋅試劑的偶聯反應    

作者還對其它類型的鋅試劑的反應情況進行了探究（圖3）。甲基，乙基鋅試劑具有相對較高的反應活性，芐基，烯基，烯丙基，芳基等鋅試劑也能順利發生反應得到偶聯產物，而叔丁基鋅試劑不能發生偶聯反應，這可能是空間位阻過大所致。二級/一級鹵代底物與不同類型的鋅試劑的反應均可以中等左右的收率得到偶聯產物，展現了該反應具有較好的底物適用范圍。

圖3 鐵催化其他鹵代底物與不同類型鋅試劑的偶聯反應

克級規模實驗和產物轉化實驗展示了該反應的合成應用前景（圖4）。

圖4 克級規模和產物轉化實驗    

為了理解反應機理，作者開展了系列控制實驗（圖5）。在標準的反應條件下，向反應體系中加入當量的自由基抑制劑TEMPO和BHT時，反應被抑制，通過HRMS和NMR分析，檢測到了TEMPO捕獲的產物，表明反應中有自由基的生成。以底物4和7進行自由基鐘實驗時，除得到碳碳偶聯的產物之外，分別檢測到了開環的產物6和關環的產物9，進一步驗證反應體系中確實存在烷基自由基。底物對照實驗表明底物中的酰胺鍵可能存在導向基的作用。以預先制備的兩種零價鐵為催化劑進行反應時，也能以良好的轉化率得到偶聯產物，表明反應可能是以零價鐵啟動的。    

圖5 機理實驗

基于以上實驗結果和文獻報道，作者建議了可能的反應機理（圖6）：首先，二價鐵在金屬試劑的還原作用下生成LFe⁰物種I，然后與底物1發生配位得到中間體II，隨后發生一步單電子轉移過程得到中間體III，中間體III進一步與鋅試劑發生配體交換得到烷基鐵物種IV，再發生一步單電子轉移過程得到中間體V，最后還原消除得到目標產物3以及LFe⁰物種I，完成整個催化循環。除此之外，中間體IV也可能發生分子內的自由基取代反應得到目標產物。盡管整個反應機理中鐵中心的價態尚不明確，但根據文獻報道和機理實驗，作者傾向于認為反應經歷Fe^II/Fe⁰過程。    

圖6 可能的反應機理

總之，朱守非課題組以廉價的金屬鐵絡合物為催化劑，實現了三級/二級/一級烷基鹵代物與有機鋅試劑的偶聯反應，特別是三級C(sp³)與二級C(sp³)偶聯的首次實現，克服了空間位阻效應對過渡金屬催化偶聯反應的不利影響，抑制了消除、異構等多種副反應的發生，解決了存在大空間位阻的三級C(sp³)與二級C(sp³)之前不能發生偶聯的問題。本文發展的方法展現了鐵催化劑獨特的反應特性，拓展了鐵催化劑的應用范圍，同時也為過渡金屬催化構筑全碳-季碳中心提供了新思路。    

文獻詳情：