木藜蘆烷二萜廣泛分布于杜鵑花科植物中。迄今為止，已有超過300個木藜蘆烷二萜天然產物被分離鑒定出來。這類分子具有豐富的生物活性，如調節鈉離子通道、止痛、鎮靜、殺蟲和拒食等活性。從結構上看，大多數木藜蘆烷二萜擁有獨特的5/7/6/5四環碳骨架，內含7-10個手性中心以及密集排布的羥基。其復雜的骨架結構和潛在的重要生物活性吸引了國內外合成化學家和藥物化學家的廣泛關注。天然產物(+)-Principinol B是復旦大學侯愛君團隊于2014年從中國藏南杜鵑地上植株部分分離得到的一種木藜蘆烷二萜天然產物。該天然產物具有獨特而新穎的5/5/6/6/5五環骨架，其中包括一個全碳[3.2.1]橋環結構、一個氧雜[3.2.1]橋環結構和8個連續的手性中心。Principinol B中C5位的立體構型與經典的木藜蘆烷二萜相反。雖然該課題組最近在具有相似結構的Rhodomollins A和B的首次不對稱全合成中（J. Am. Chem. Soc.2023, 145, 27160.）通過在A環片段中預先引入相應的手性中心來構筑C5位的立體構型，但是其C1位的手性中心則需要通過多步轉化來引入。而本文報道的合成路線則可以通過直接并且高效的方式引入C1和C5手性中心，并通過羰基/烯烴復分解反應構建關鍵的七元環來實現Principinol B的首次不對稱全合成。下載化學加APP到你手機，收獲更多商業合作機會。Principinol B的逆合成分析如圖一所示，由于受RhodomollinsA and B合成的啟發，作者認為Principinol B的氧雜[3.2.1]橋環可以由化合物2通過Williamson 醚合成得到，化合物2中C5，C6雙羥基可以由化合物3通過雙羥化得到，其立體構型由C1位構型所決定，化合物3可以通過羰基/烯烴復分解反應由化合物4制備，化合物4可以通過已知五元環模塊5和橋環模塊6通過分子間Aldol反應制備，橋環模塊6可以由化合物7通過自由基環化由得到，化合物7可以由化合物8通過Tamao-Fleming 氧化反應及串聯的酯交換反應得到，化合物8可以由化合物9通過相應官能團轉化得到。 
該路線從橋環模塊6的合成開始（圖二）。作者首先從化合物9出發。該化合物可以通過商業可得的環己烯酮通過催化對映選擇性硅基的1,4加成和Mukaiyama脫氫兩步反應制備。化合物9通過烷基銅試劑的1,4加成緊接著氰基甲酸乙酯捕獲得到β-酮酸酯中間體，然后在NaH的作用下引入乙烯基溴側鏈得到化合物8，接下來，通過一個兩步的Tamao-Fleming氧化反應制備化合物11，首先在HBF4?Et2O作用下選擇性脫除硅基上的烯丙基側鏈，然后在氟化鉀、碳酸氫鈉和過氧化氫的條件下，將硅基氧化為一級羥基，同時在該條件下，立即發生分子內酯交換反應得到化合物11。接下來為了探究自由基環化的可行性，化合物11首先在氧化劑氯化銅作用下對苯基二甲基硅基氧化消除獲得烯酮，再通過Luche還原烯酮得到環化前體化合物7。值得一提的是，在此設計中，雖然手性硅基在自由基環化反應之前被消除，但是其在整個合成過程中起到了立體控制作用。作者順利利用化合物7在n-Bu3SnH, AIBN條件下得到自由基環化產物，接著向反應體系中加入TfOH，部分環外雙鍵在酸性條件下發生異構化得到環內雙鍵，以兩步一鍋法分別以20%和31%的收率獲得環外雙鍵化合物12及環內雙鍵化合物13。環外雙鍵化合物12可以在同樣條件下以60%的產率以及71%的回收率轉化為化合物13。作者利用TBS保護化合物13中的羥基，然后向反應體系中加入DIBAL-H，通過一鍋法選擇性的將內酯還原成半縮醛得到化合物14。化合物14在乙烯基溴化鎂的作用下，將半縮醛打開，緊接著乙烯基溴化鎂對醛加成得到雙羥基化合物，其在Ac2O淬滅的條件下得到雙醋酸酯化合物。隨后，烯丙基醋酸酯在鈀催化還原條件下脫除得到烯丙基化合物，反應完后通過向反應體系中加入甲醇和甲醇鈉一鍋法脫除另一個醋酸酯得到羥基化合物15，該化合物通過Parikh–Doering氧化得到橋環模塊6。 
接下來，作者將注意力放在天然產物四元碳骨架的構建上。五元環模塊5與橋環模塊6通過分子間立體選擇性的Aldol反應以及二級羥基的TMS保護得到化合物4。其中Aldol產物deTMS-4的立體構型通過單晶衍射證實。作者開始探索羰基/烯烴復分解反應來構筑七元碳環。令人高興的是，化合物4與Petasis試劑在90 ℃的條件下得到了少量想要的環化產物，通過后續的研究發現，新制備的Petasis試劑在甲苯中升溫至100 ℃時效果最佳，隨后加入1 M HCl水溶液一鍋法脫除TMS保護基得到化合物3。值得一提的是，雖然Tebbe試劑可以產生與Petasis試劑相同的中間體，但是在該反應中Tebbe試劑只是導致了底物的分解并沒有生成所要的產物，這可能是由于Tebbe試劑具有較強的路易斯酸性，并且化合物4對酸比較敏感所致。考慮到Petasis試劑既是烯基化試劑，也是烯烴復分解反應的催化劑，該反應也可能是羰基烯基化/烯烴復分解關環(RCM)串聯反應。因此作者通過化合物20和化合物22的相應的控制反應，對該反應的具體機理進行了研究（圖三）。化合物20在相同的環化條件下（Petasis試劑，甲苯，100 ℃）以24%的產率得到亞甲基化產物21，其產率遠低于環化產率51%。同時，化合物22在相同條件下，并沒由環化產物生成，并且原料完全分解。化合物22在Grubbs催化劑的條件下也未進行烯烴復分解關環（RCM）反應。因此，作者證明了該反應不是一個羰基烯基化/烯烴復分解關環(RCM)串聯反應過程，而是由Petasis試劑衍生的鈦卡賓的[2+2]環加成到末端烯烴，然后在逆[2+2]環加成步驟中釋放出乙烯氣體同時產生新的鈦卡賓，其再與酮羰基發生第二次[2+2]環加成，最后逆[2+2]環加成得到環化產物和Cp2Ti=O的羰基/烯烴復分解關環反應過程。 隨后，化合物3通過DMP氧化、甲基鈰試劑加成、三級羥基消除三步得到化合物16。遺憾的是，作者試圖在C5=C6雙鍵處選擇性雙羥化但并沒有成功，研究發現C15=C16雙鍵在三個雙鍵中活性最高，因此，決定首先用環氧將C15=C16雙鍵保護，后期再重新釋放出來，化合物16先在m-CPBA作用下對活性最高的雙鍵進行立體選擇性環氧化，然后用OsO4對C5=C6雙鍵進行非對映選擇性雙羥基化，緊接著在二級羥基上選擇性上甲磺酸酯（Ms）得到化合物18。為了構建氧雜[3.2.1]橋環結構，作者決定先在C10位引入羥基，令人意外的是，化合物18在Mukaiyama水合的條件下并沒有得到三級羥基化合物而是直接得到環化產物19，這可能是由于在該底物中新形成的三級羥基可以自發進行Williamson醚合成反應。最后，作者需要將環氧還原為烯烴來實現Principinol B的合成。作者首先嘗試了Cp2TiCl2和鋅粉原位制備的三價鈦Cp2TiCl來還原化合物19中的環氧。不幸的是作者只得到烯丙醇化合物而并未監測到烯烴化合物的產生。這有可能是因為橋環體系的位阻較大，阻礙了體積較大的Cp2TiCl捕獲開環氧后形成的碳自由基，進而阻礙了Ti-O的消除。為了克服該影響，作者決定使用TiCl4和鋅粉原位制備位阻更小的低價鈦來還原環氧。令人高興的是在該條件下，有少量環氧還原成烯烴的產物產生。當在反應中加入吡啶時，烯烴收率明顯提高，隨后加入6.0 M鹽酸水溶液一鍋法脫除TBS保護基則可以得到天然產物Principinol B。作者還嘗試了利用其他方法來構建Principinol B中氧雜[3.2.1]橋環結構（圖四）。化合物16在m-CPBA的作用下對C5=C6, C15=C16雙鍵進行立體選擇性環氧化得到雙環氧化合物26，并且其結構通過單晶衍射得到確認。化合物26通過Mukaiyama水合反應引入C10位的氧化態得到化合物27。由于化合物27非常不穩定的，作者嘗試了各種條件，均未實現三級羥基開環氧合成氧雜[3.2.1]橋環結構。 綜上所述，陽銘教授課題組通過立體選擇性的1,4加成反應、Tamao-Fleming氧化反應、自由基環化反應構筑了全碳[3.2.1]橋環模塊，接著通過分子間立體選擇性的Aldol反應連接五元環模塊，利用羰基/烯烴復分解反應，Williamson醚合成以及大位阻環氧的還原等關鍵反應，實現了木藜蘆烷二萜天然產物Principinol B的首次不對稱合成。該合成兩次利用了硅基取代基，一次利用可消除的硅取代手性中心引入全碳[3.2.1]橋環模塊的原始手性，一次利用硅取代甲基親核試劑引入羥甲基。該論文的第一作者為蘭州大學博士研究生杜強，碩士研究生范志博也做出了重要貢獻。該工作受到國家自然科學基金優秀青年基金和面上項目、甘肅省科技重大專項、中央高校基本科研業務費和功能有機分子化學國家重點實驗室的大力資助。
在線客服
快速發布
我的店鋪
我的化學加
我的消息
我要充值
回到頂部
