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高效合成2-羥基聯芳基化合物是合成化學、藥物化學和材料科學的重要目標。其中，2-芳基-(雜)環1,3-二羰基化合物屬于一類結構特殊的2-羥基聯芳衍生物，廣泛存在于農用化學品、生物活性分子和天然產物中(圖1a)。目前，這類分子的制備缺乏通用且高效的方法，并且缺乏有效的方法將這類片段在后期引入復雜分子的。因此，它們的制備通常需要多步操作、苛刻的反應條件以及使用高毒性的試劑(如Pinhey芳基化)。在已報道的方法中，原料易得的環狀1,3-二羰基化合物與芳基鹵代物的交叉偶聯被認為是最理想的方法；然而，與非環狀1,3-二羰基化合物的α-芳基化不同的是，這種策略對環狀底物的適用性較差，這是由于反應過程中形成了高度穩定的金屬烯醇化物，導致還原消除變得困難，當鄰位取代的偶聯組分參與時，這種現象尤為明顯 (圖1b)。目前，最通用的方法是Ball課題組近期報道的一種化學計量鉍試劑介導的策略，利用鄰取代芳基硼酸實現的1,3-環二酮的α-芳基化，但是這個方法通常需要在一鍋中操作3到4步，并且所用的鉍試劑的合成需要4步以上 (Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202210840)。此外，對于雜芳環1,3-二羰基化合物的α-芳基化的研究鮮有成功的報道。因此，如何實現一種催化的、通用的α-芳基化反應仍然是重要的科學問題。    

圖1  (a) 2-芳基-(雜)環1,3-二羰基化合物的重要性; (b)目前的合成方法

為此，南方醫科大學麥少瑜課題組在前期的研究基礎上，開發了一種新穎且簡便的“環狀碘葉立德”策略來解決以上問題，實現了(雜)環1,3-二羰基化合物的Suzuki型α-芳基化(圖2)。該方法具有反應條件溫和、操作簡單、無需外源堿、生物兼容等優點，并且表現出優異的底物耐受性，尤其能兼容各種具有挑戰性的雜芳環1,3-二羰基化合物、具有位阻的或對堿敏感的芳基硼試劑等。由于廣泛的官能團耐受性，該方法允許在高度復雜的分子中安裝這類雜環1,3-二羰基片段(例如紫杉醇)。更值得注意的是，對于之前需要多個合成步驟的藥物分子或者天然產物，該策略能為它們的制備提供一個明顯簡化且高收率的合成路線。    

圖2 碘葉立德策略實現環1,3-二羰基化合物的α-芳基化

底物普適性考察表明，該方法能兼容廣泛的官能團，如酯、酮、腈、苯酚、芳基氯、溴化物，甚至碘化物；一系列具有挑戰性的鄰位取代的芳基硼酸以及對堿敏感的芳基硼酸都能成功的兼容。此外，作者還探索了一系列與藥化相關的(雜)芳環1,3-二羰基化合物的兼容性。結果顯示，該策略可以擴展到不同的(雜)環骨架，如2-吡啶酮，2-喹啉酮，2-嘧啶酮，噠嗪-3-酮，2-吡喃酮，（硫代）色烯-2-酮，和萘-1，4-二酮，并且，還能兼容各種含有敏感N-H鍵的雜環。為了進一步體現該策略在合成上的應用價值，作者展示了大量復雜分子的后期修飾，均能成功地安裝這類雜環1,3-二羰基片段（圖3）。    

圖3 后期修飾

由于該新策略可以兼容雜芳環1,3-二羰基化合物以及允許后期芳基化，作者還展示了一系列的合成應用（圖4）。結果表明，該策略為先前需要多個合成步驟的生物活性分子或天然產物的制備，提供了一個明顯簡化的合成路線（圖4）。其中，傳統中藥桑黃來源的成分phelligridin A之前的合成需要7步，利用新開發的方法只需2步就能以40%的分離收率得到目標產物，并且無需柱層析純化。該方法還體現了在phelligridin A以及benzosimuline類似物的模塊化合成中的獨特優勢，為相關藥物化學研究提供了重要的方法。