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過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)是構(gòu)建聯(lián)(雜)芳基骨架的一種通用策略。然而，利用簡(jiǎn)單易得的(雜)芳基鹵化物和擬鹵化物的交叉親電偶聯(lián)反應(yīng)仍處于起步階段。特別是，發(fā)展此類通用的交叉親電偶聯(lián)方法可以有效利用商業(yè)可得且結(jié)構(gòu)多樣的(雜)芳基鹵化物和擬鹵化物作為偶聯(lián)配偶體。最近，印度孟買理工學(xué)院Debabrata Maiti課題組在發(fā)展了配體控制，可見光驅(qū)動(dòng)的單金屬交叉親電偶聯(lián)反應(yīng)（cross-electrophile coupling，XEC），其中雙鈀催化循環(huán)的協(xié)同進(jìn)行可以根據(jù)鍵解離焓的不同來區(qū)分不同的親電試劑（Fig. 1）。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，收獲更多商業(yè)合作機(jī)會(huì)。

（圖片來源：Nat. Catal.）

作者認(rèn)為此轉(zhuǎn)化可能經(jīng)歷以下反應(yīng)過程（Fig. 2a）：在可見光激發(fā)下，原位生成的L_nPd(0)絡(luò)合物轉(zhuǎn)化為三線態(tài)激發(fā)態(tài)物種[L_nPd(0)]*(2)。在激發(fā)態(tài)中，空配位點(diǎn)可以選擇性地使芳基碘化物/三氟甲磺酸酯3與Pd中心結(jié)合，從而通過內(nèi)球SET過程得到雜化芳基Pd(I)-自由基物種4。轉(zhuǎn)化中涉及自由基物種可以通過TEMPO捕獲實(shí)驗(yàn)、自由基鐘實(shí)驗(yàn)和自電子順磁共振實(shí)驗(yàn)得到證實(shí)。在交叉偶聯(lián)催化循環(huán)中，首先由Pd(II)預(yù)催化劑原位生成Pd(0)物種，其會(huì)與芳基溴/氯(6)經(jīng)歷氧化加成形成芳基Pd(II)物種7。隨后，雜化芳基Pd(I)-自由基物種4介導(dǎo)芳基向7轉(zhuǎn)移，生成Pd(III)中間體(8)。接下來，Pd(III)金屬中心經(jīng)歷還原消除形成C-C鍵，從而得到聯(lián)(雜)芳基產(chǎn)物9并釋放Pd(I)中間體10。最后，活性Pd(0)催化劑在堿存在下通過歧化或SET途徑得到再生，同時(shí)完成兩個(gè)催化循環(huán)。

接下來，作者選擇4-溴-2-甲氧基吡啶11和4-碘-1-甲基-1H-吡咯12作為模板底物對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了篩選（Fig. 2b-2d），當(dāng)使用11 (1.0 equiv), 12 (1.0 equiv), Pd(OAc)₂ (5 mol%), L79 (10 mol%), Cs₂CO₃ (3.0 equiv), 在乙腈 (2.0 ml) 中，藍(lán)光照射下室溫反應(yīng)24 h可以以82%的分離產(chǎn)率得到聯(lián)雜芳基產(chǎn)物13。

為了確保所觀察到的交叉選擇性是鈀的兩種可能得催化模式之間協(xié)同作用的結(jié)果，作者進(jìn)行了控制實(shí)驗(yàn)。首先，在激發(fā)態(tài)鈀催化劑存在的情況下，作者比較了碘和溴偶聯(lián)配偶體在SET過程中的反應(yīng)性（Fig. 2e）。在標(biāo)準(zhǔn)條件下，等摩爾混合的11和12與4-叔丁基苯乙烯反應(yīng)，可以以95%的產(chǎn)率得到吡唑偶聯(lián)產(chǎn)物，且溴起始原料保持不變。此外，作者還在標(biāo)準(zhǔn)條件下使用等摩爾12及其溴化物與4-叔丁基苯乙烯反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明12完全形成了吡唑偶聯(lián)產(chǎn)物，而其相應(yīng)的溴化物幾乎不反應(yīng)。這一實(shí)驗(yàn)結(jié)果驗(yàn)證了作者所提出的基于BDE區(qū)分反應(yīng)性的假說。隨后，作者合成了12的氧化加成絡(luò)合物，分別進(jìn)行了化學(xué)計(jì)量和催化量反應(yīng)，且交叉偶聯(lián)產(chǎn)物的產(chǎn)率分別為10%和0%，由此說明單一催化循環(huán)是無效的（Fig. 2f）。此結(jié)果與作者所提出的機(jī)理中選擇性交叉產(chǎn)物的形成相一致。

在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對(duì)此轉(zhuǎn)化的底物范圍進(jìn)行了探索（Fig. 3）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，一系列不同取代的雜芳基溴化物和(雜)芳基碘化物均可順利實(shí)現(xiàn)此轉(zhuǎn)化，得到相應(yīng)的雜芳基-雜芳基偶聯(lián)產(chǎn)物13-38（52-91%），雜芳基-芳基偶聯(lián)產(chǎn)物39-56（50-94%），雜芳基-多氟芳基偶聯(lián)產(chǎn)物57-62（32-88%）。其中甲氧基、三氟甲基、酯基、氰基等一系列官能團(tuán)均可良好兼容。值得注意的是，產(chǎn)物26可以通過3步合成即可實(shí)現(xiàn)天然產(chǎn)物(±)-cytisine的合成，與文獻(xiàn)報(bào)道的方法相比具有較大優(yōu)勢(shì)。

此外，這種XEC策略還可以成功應(yīng)用于一系列簡(jiǎn)單的芳基鹵化物。其中一系列不同的官能團(tuán)，如胺、醚、酯、醛、磺酰胺和氰基，均在此反應(yīng)中具有良好的耐受性，以42-93%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的不對(duì)稱雙芳基產(chǎn)物63-69（Fig. 4a）。值得注意的是，利用此策略還可以使用簡(jiǎn)單易得的(雜)芳基鹵實(shí)現(xiàn)felbinac, xenbuin，flufenisal, ARB-272572, magnolol, telmisartan, bifonazole, A-349821和CPI-1612等生物活性分子中聯(lián)芳基骨架70-78（54-87%）的構(gòu)建。此外，該策略適用于直接合成含二芳基的小分子藥物，如鄰甲基苯腈(OTBN)(79)和abametapir (80)（Fig. 4b）。高興的是，這種XEC策略還可以實(shí)現(xiàn)多肽的選擇性修飾，以51-76%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物81-83（Fig. 4c）。此外，作者還利用此策略通過自偶聯(lián)實(shí)現(xiàn)了一系列對(duì)稱的聯(lián)吡啶類化合物84-89（52-89%）的合成（Fig. 4d）。

最后，作者基于C(sp²)-OTf與C(sp²)-Br/Cl的鍵解離能差異，進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)了(雜)芳基三氟甲磺酸酯與(雜)芳基溴/氯化物的偶聯(lián)（Fig. 5）。當(dāng)使用RuPhos L35或XantPhos L20時(shí)，可以以35-90%的產(chǎn)率得到相應(yīng)雜芳基-雜芳基偶聯(lián)產(chǎn)物90-103和芳基-芳基偶聯(lián)產(chǎn)物104-107。