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全碳四取代烯烴廣泛存在于天然產(chǎn)物、先導(dǎo)藥物和功能有機材料中。它們也是各種有用轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵前體，如氫化、環(huán)氧化、還原型Heck反應(yīng)和其他產(chǎn)生連續(xù)高取代C(SP³)中心的反應(yīng)。鑒于四取代烯烴在學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的重要性，數(shù)十年來人們?yōu)殚_發(fā)優(yōu)異的合成四取代烯烴的催化方法付出了不懈的努力。目前，過渡金屬催化的炔烴去去官能團化是合成四取代烯烴的最有效和模塊化的方法，但當(dāng)該策略應(yīng)用于電子或立體無偏的底物時，仍然存在區(qū)域/立體控制困難的問題。因此，實現(xiàn)全碳四取代烯烴的區(qū)域/立體選擇性模塊化通用的構(gòu)筑方法仍然具有重要意義并充滿挑戰(zhàn)。    

自從Hallberg開創(chuàng)性的工作以來，螯合輔助的分子間Heck反應(yīng)一直蓬勃發(fā)展，成為獲得立體選擇性、高度官能化烯烴的一種強有力策略。Itami和Yoshida等人開發(fā)了含有可脫除雜原子2-吡啶或2-嘧啶導(dǎo)向的末端烯烴進行立體選擇性順序Heck芳基化反應(yīng)，再通過過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建了具有化學(xué)立體選擇性的三取代/四取代烯烴(Figure 1a)。Studer等人提出了氮氧化物參與的順序氧化型Heck反應(yīng)，實現(xiàn)了從容易獲得的丙烯酸酯類化合物立體選擇性地合成四取代烯烴(Figure 1b)。董廣斌教授利用烯基的Catellani反應(yīng)實現(xiàn)了全碳四取代烯烴的模塊化和區(qū)域選擇性合成，修飾的降冰片烯是抑制非目標(biāo)環(huán)丙烷化反應(yīng)途徑的關(guān)鍵(Figure 1c)。到目前為止，在配位基團輔助的烯基C-H活化方面已經(jīng)做了很大的努力，但主要集中在探索各種底物上特定位置的反應(yīng)性，特別是在C-H烯基化反應(yīng)中，關(guān)于順序的烯基C-H官能化的報道很少，更不用說將其應(yīng)用在全碳四取代烯烴的模塊合成中，因為這將極大的受制于多取代烯烴的空間位阻。下載化學(xué)加APP到你手機，收獲更多商業(yè)合作機會。    

Figure 1 (圖片來源: Nat. Commun.)

利用天然存在的導(dǎo)向基團實現(xiàn)徹底的多重Heck反應(yīng)，作者設(shè)計了一些具體的研究思路：(I)含有弱配位的導(dǎo)向基團的烯烴底物將提供螯合效應(yīng)以使金屬接近烯烴 (II)柔性烷基鏈和導(dǎo)向集團可以促進具有高構(gòu)象自由度的較低剛性雙齒絡(luò)合物(圖1d，I和II)的形成和解離，(III)弱鰲合效應(yīng)可能不能實現(xiàn)直接的C-H活化過程，而是穩(wěn)定烯基金屬絡(luò)合物并促進隨后的轉(zhuǎn)化 (IV)鰲合效應(yīng)可以促進Pd(II)催化的可逆的烯烴E/Z異構(gòu)化進而提供多一個潛在的反應(yīng)中心(圖1d，(E)-3和(Z)-3) (V)在溫和的條件下反應(yīng)有助于提高化學(xué)/區(qū)域/立體選擇性 (VI)使用天然基團作為弱配位輔助基團將有利于簡化合成和進一步的衍生化反應(yīng)。作者最初選擇含有非共軛弱配位基團的4-苯基-4-烯酸甲酯1a作為模型底物。它具有預(yù)先安裝的α-芳基，并且很容易獲得。在鈀/N-乙酰氨基酸的協(xié)同催化下，1,1-二取代烯烴1a與4-碘苯甲酸甲酯2a發(fā)生β-二芳基化反應(yīng)生成四取代烯烴5a，分離收率為36% (Figure 2a)。在相同條件下對導(dǎo)向基團進行篩選時，令人驚訝的是，醛基作為導(dǎo)向基團成為產(chǎn)率最高的候選者(Figure 2b)。在鈀的催化反應(yīng)中，醛基很少被用作直接的導(dǎo)向基團，即使在一些關(guān)于烯烴官能團化的最新報道中，醛也只能在形成瞬時導(dǎo)向基團的情況下才能起到直接導(dǎo)向作用，同時醛基具有相對較高的反應(yīng)活性，在偶聯(lián)反應(yīng)中不易保持。因此，作者選擇含有柔性烷基鏈的烯醛1b作為模型底物來進行后續(xù)實驗。    

為了探索所提出的順序立體專一性芳基化反應(yīng)(Figure 1d)，作者首先研究了螯合輔助的烯醛1b與4-碘苯甲酸甲酯2a的β-單芳基化反應(yīng)，通過對反應(yīng)條件的篩選，作者最終確定在5mol% Pd(OAc)₂和10mol% N-CBZ-天冬氨酸 (CBZ-Asp-OH) 作為配體，Ag₂CO₃作為鹵化物清除劑的情況下，在室溫(25°C)的乙醇中，在空氣中反應(yīng)24 h，以85%的收率和大約8：1的E/Z比分離出所需的單芳化產(chǎn)物3a(Figure 2b)。結(jié)果表明，乙醇(或甲醇)作為溶劑時產(chǎn)率最高，E-選擇性最好。對照實驗表明，鈀催化劑和銀鹽對該反應(yīng)是必需的，在沒有配體的情況下，產(chǎn)率適中，升高溫度會導(dǎo)致產(chǎn)率和選擇性降低。當(dāng)用甲基取代醛官能團時，在沒有螯合效應(yīng)的情況下，分離出主要產(chǎn)物為二芳基化合物3a”，表明鰲合輔助基團在控制β-H消除方面的重要性，實驗結(jié)果表明，MPAAs配體和部分膦配體有利于該反應(yīng)的進行。在優(yōu)化后的螯合輔助E-選擇性β-單芳基化條件下，作者考察了底物范圍(Figure 2c)。在與烯醛1b的反應(yīng)中，對位或間位含有吸電子基團(如酯、鹵素、三氟甲基、硝基和氰基)的芳基碘化合物以良好的產(chǎn)率和立體選擇性得到了所需的產(chǎn)物，對于給電子基團(如烷基、烷氧基)也有較好的耐受性。涉及具有配位性質(zhì)的官能團(例如，硝基、氰基)的反應(yīng)需要更高的溫度(45 ℃)，藥物分子(+)-葑醇的衍生物也能很好地提供相應(yīng)的產(chǎn)物。立體因素似乎對該反應(yīng)至關(guān)重要，例如，在室溫下很難得到含鄰氟苯基的化合物3o，而在更高的溫度(45°C)下可以以64%的產(chǎn)率獲得。一些體積較大的多環(huán)芳基碘化物(例如，萘基)也可以很好的得到(3p和3q)，對于雜芳基(例如，苯并呋喃、吡咯基、吲哚)該反應(yīng)并不兼容，可能是因為它們相對較強的配位性。作者用單晶X-射線衍射法確定了3f的絕對構(gòu)型。對于烯基底物，當(dāng)使用吸電子基團或大取代基修飾的預(yù)置苯基后，產(chǎn)率明顯降低(3r&3s)，說明雙鍵電子密度降低不利于該反應(yīng)的發(fā)生，配位中心附近空間位阻的增加也不利于反應(yīng)的進行。當(dāng)烷基鏈增加一個亞甲基時可得到β-單芳化產(chǎn)物3T，產(chǎn)率略有下降，但E/Z選擇性較高。    

Figure 2 (圖片來源: Nat. Commun.)

接著，作者將反應(yīng)轉(zhuǎn)向第二個芳基化過程，以構(gòu)建目標(biāo)的1,1,2-三芳基烯烴。經(jīng)過反應(yīng)條件的篩選作者確定了雙芳基化的反應(yīng)條件，45℃下在六氟異丙醇 (HFIP) 中，以10 mol% Pd(OAc)₂為催化劑，30 mol% N-Fmoc-苯甘氨酸(Fmoc-PHG-OH)為配體，0.5當(dāng)量的芳基硼酸作為添加劑，兩當(dāng)量的Ag₂CO₃作為脫鹵試劑，在空氣中反應(yīng)24 h，以77 %的產(chǎn)率分離出所需的二芳基產(chǎn)物5b (Figure 3a)。六氟異丙醇 (HFIP) 在促進雙芳基化反應(yīng)中顯示出獨特的溶劑效應(yīng)，同時對照實驗表明，鈀催化劑和銀鹽是該反應(yīng)所不可或缺的。在沒有芳基硼酸的情況下，產(chǎn)率略有下降，同時得到單芳基α，β-不飽和醛副產(chǎn)物6a。在沒有配體的情況下，芳基硼酸可以起到輕微促進反應(yīng)的作用。與在沒有配體的乙醇中明顯的單芳基化反應(yīng)相反，沒有配體和添加劑的情況下雙芳基化反應(yīng)幾乎沒有發(fā)生。用芳基硼酸取代芳基碘化物導(dǎo)致了單芳化產(chǎn)物3a的形成，產(chǎn)率僅為23%。測試了其他空間受阻的芳基硼酸，如2，6-二甲基苯基硼酸和2，6-二異丙基苯基硼酸，結(jié)果與未使用芳基硼酸得到的結(jié)果相當(dāng)。這些細(xì)節(jié)揭示了反應(yīng)機理的一些重要特征(見下文)。此外，在室溫(25°C)下產(chǎn)率僅略有降低。當(dāng)使用不含螯合導(dǎo)向基團的底物時，僅可觀察到很少的雙芳基化目標(biāo)產(chǎn)物生成。在最優(yōu)條件下，各種對位和間位取代的芳基碘化物可以與烯醛1b反應(yīng)，以中等到良好的產(chǎn)率得到所需的雙芳化產(chǎn)物(Figure 3b)，由于吸電子基團的存在可以促進芳基碘化物與鈀的氧化加成過程，從而獲得比富電子碘化物更高的產(chǎn)率。由于空間位阻的影響，鄰氟芳基碘化物只能以約40%的產(chǎn)率生成單芳基化產(chǎn)物(3o)。抗炎止痛藥酮基布洛芬的衍生物同樣適用于該反應(yīng)(5m)。一些多取代芳基碘化物也被兼容，以中低產(chǎn)率(5t~5v)提供目標(biāo)的二芳基化產(chǎn)物。與β-單芳基化反應(yīng)類似，雜芳基碘化物在該反應(yīng)中并不兼容，甚至氰基在雙芳基化反應(yīng)中也不兼容。在對烯烴的底物進行拓展時發(fā)現(xiàn)，空間因素似乎對雙芳基化反應(yīng)比電子效應(yīng)更具主導(dǎo)作用。例如，叔丁基取代的烯基底物只能以較低的產(chǎn)率進行雙芳基化反應(yīng)，這可能是因為它的結(jié)構(gòu)嚴(yán)重扭曲。除了醛基外，一些常見的天然基團也可以作為配位輔助基團來指導(dǎo)雙芳基化反應(yīng)(例如，酯5a、酮5y、羧酸5z)。用羥基取代醛導(dǎo)致了芳基化、異構(gòu)化、遷移、氧化等復(fù)雜的結(jié)果，酰胺底物沒有得到任何產(chǎn)物，原料幾乎可以完全回收，對于含有較長烷基鏈的底物也不兼容。結(jié)果表明，弱配位導(dǎo)向基團和適當(dāng)長度的烷基鏈段對于連續(xù)的雙芳基化反應(yīng)是非常重要的。    

在建立了β-單芳基化和雙芳基化的有效模塊化合成方法后，作者接下來通過這兩種方法的組合研究了烯烴底物對不同芳基碘化物的逐步雙芳基化反應(yīng)(Figure 3c)。實驗結(jié)果表明，只要對最優(yōu)條件稍作修改，實現(xiàn)對烯烴底物與不同芳基碘化物的逐步雙芳基化反應(yīng)是可行的。1,1-二取代烯烴1首先在乙醇中進行螯合輔助的E-選擇性β-單芳基化反應(yīng)，然后通過硅膠過濾進行簡單的純化，然后再直接投入第二步反應(yīng)體系中進行二次β-芳基化反應(yīng)，生成各種立體空間選擇性的1,1,2-三芳基四取代烯烴。值得注意的是：(I)用相同的芳基碘化物逐步進行雙芳基化反應(yīng)得到了與在HFIP中一鍋芳基化(例如5h)相似的結(jié)果 (II)該兩步法反應(yīng)既可以兼容供電子基團又可以兼容吸電子基團取代的芳基碘化物，然而含有給電子基團通常導(dǎo)致較低產(chǎn)率(4m和4n) (III) 空間位阻是限制反應(yīng)的主要因素(4q)，該方法不適用于大體積偶聯(lián)試劑(例如，萘基、叔丁基芳基和多取代芳基碘化物) (IV)改變芳基碘化物的加料順序可以分別合成Z-或E-型異構(gòu)體(4i~4l) (V)預(yù)先安裝的α-芳基也可以改變(4r~4t) (VI) 某些其他天然基團也可以起到逐步雙芳基化反應(yīng)的導(dǎo)向作用并得到相應(yīng)的1,1,2-三芳基四取代烯烴(例如，酯4u，酮4v) (VII)作者通過單晶X射線衍射確定了4s的絕對構(gòu)型，并通過NOE譜證實了4r的構(gòu)型 (VIII) 第一次單芳基化反應(yīng)得到的以E型為主的混合異構(gòu)體3經(jīng)過E到Z的異構(gòu)化過程與隨后的芳基化反應(yīng)相結(jié)合生成單一異構(gòu)體4，沒有觀察到其對應(yīng)的異構(gòu)體。機理研究證明，HFIP中發(fā)生的二次芳基化反應(yīng)不是傳統(tǒng)的Heck型反應(yīng)。

Figure 3 (圖片來源: Nat. Commun.)

作者接著對反應(yīng)的機理進行了深入的研究，進行了一系列的對照實驗（Figure 4）。作者使用較少量的芳基碘化物2a進行了β-單芳基化和β-雙芳基化反應(yīng)的平行實驗(Figure 4a)。與β-單芳化反應(yīng)的高E/Z選擇性(E/Z=13：1)相反，在β-雙芳化反應(yīng)中也得到了單芳化產(chǎn)物3a，但產(chǎn)物的立體選擇性較差(E/Z=5：7)，后者明顯不同于普通的Heck反應(yīng)，通常來說Heck反應(yīng)更傾向于形成熱力學(xué)上更穩(wěn)定的E構(gòu)型烯烴。為了進一步了解反應(yīng)的機理，作者利用在標(biāo)準(zhǔn)的β-單芳基化條件下得到的單芳基化產(chǎn)物3b (E/Z比為10:1) 在不使用芳基碘化物的情況下在六氟異丙醇中進行了多組對照實驗（Figure 4b），鈀催化的條件下作者觀察到了明顯的烯烴E到Z的異構(gòu)化過程。此外，在改進的β-芳基化條件下，混合異構(gòu)體3b (E/Z=5:6)可以完全轉(zhuǎn)化為單一異構(gòu)體4w (Figure 4c)，結(jié)果顯示該反應(yīng)的過程與作者提出的烯烴先發(fā)生異構(gòu)化，再在導(dǎo)向基作用下實現(xiàn)烯烴C-H鍵芳基化反應(yīng)是吻合的。作者制備了氘代底物[D₄]-1a并將其和1a底物與芳基碘化物2a在HFIP中進行了平行反應(yīng)，并研究了反應(yīng)的KIE效應(yīng)(Figure 4d)，從它們的初始速率常數(shù)獲得的KIE (動力學(xué)同位素效應(yīng)，K_H/K_d = 2.8)數(shù)據(jù)表明，在HFIP中，C-H裂解過程可能是反應(yīng)的決速步。同時還在反應(yīng)過程中還觀察到1a的雙鍵遷移產(chǎn)物生成，這表明反應(yīng)可能也涉及了烯丙基-Pd(II)中間體過程，但末端烯基C(Sp²)-H芳基化似乎仍然占主導(dǎo)地位。通過比較，乙醇中的分子間競爭實驗得到的K_H/K_d約等于1。

在實驗結(jié)果和文獻先例的基礎(chǔ)上，作者提出了這種螯合輔助的逐步雙芳基化反應(yīng)的合理機理（Figure 4e）。對于在乙醇中的第一次β-單芳基化過程，螯合輔助的分子間Heck反應(yīng)順利地提供了具有高E/Z選擇性的末端芳基化產(chǎn)物3。理論上，如果E占主導(dǎo)地位的混合物3仍然經(jīng)歷了第二次Heck型途徑進行的芳基化反應(yīng)，β-H消除后的最終立體選擇性不會明顯好于第一次芳基化反應(yīng)。但實際上，最終的1,1,2-三芳基四取代烯烴4是以單一異構(gòu)體的形式得到的。作者提出反應(yīng)可能是在Pd(II)催化下E型為主的單芳基化產(chǎn)物3通過可逆的E/Z異構(gòu)化過程，形成Z型烯烴，隨后Z型烯烴在導(dǎo)向集團的輔助誘導(dǎo)作用下實現(xiàn)第二步的烯烴C(Sp²)-H芳基化反應(yīng)，并最終形成單一的產(chǎn)物4。盡管目前確切的機制尚不清楚，但有證據(jù)表明，導(dǎo)向基團和溶劑HFIP在烯烴異構(gòu)化和隨后的C-H芳基化過程中都發(fā)揮了關(guān)鍵作用，對于HFIP中發(fā)生的烯基C(Sp²)-H芳基化，在當(dāng)前條件下，最有可能是通過Pd(II)/Pd(IV)催化循環(huán)進行的，特別是在不使用芳基硼酸的情況下。芳基硼酸的存在可能在反應(yīng)中促進了活性芳基-鈀(II)物種的形成，從而繞過副反應(yīng)的問題，并加速烯基C(Sp²)-H芳基化過程。然而，由于芳基硼酸在催化循環(huán)中表現(xiàn)出的還原性，即使加入外源氧化劑，也不能取代芳基碘代物的作用。

Figure 4 (圖片來源: Nat. Commun.)

為了進一步驗證合成的三芳基全碳四取代烯烴在光致發(fā)光中的潛在用途，作者接下來研究了化合物4s的光學(xué)性質(zhì)（Figure 5）。熒光顯微鏡圖像顯示，固體4s在光(λ_ex=460 nm)的激發(fā)下發(fā)出強烈的黃色熒光，量子產(chǎn)率約為11.3%（Figure 5a,b）。同時4s在350-550 nm的可見光區(qū)有一個寬的吸收帶(maximum λ_ab=450 nm)，其熒光發(fā)射光譜集中在560 nm (Figure 5c)，4s具有較大的斯托克斯位移（110 nm），這表明4s的激子自猝滅效應(yīng)可以被有效地抑制。

Figure 5  (圖片來源: Nat. Commun.)