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周其林院士團(tuán)隊(duì)最新JACS： 二氫鍺烷的去對(duì)稱化卡賓插入構(gòu)建鍺-手性中心
來(lái)源：化學(xué)加原創(chuàng) 2024-02-29
導(dǎo)讀：近日，南開(kāi)大學(xué)周其林院士課題組報(bào)道了一種二氫鍺烷（dihydrogermane）的去對(duì)稱化卡賓插入反應(yīng)，對(duì)映選擇性地合成了一系列含有鍺手性中心的化合物。其中，手性磷酸銠催化劑分解二芳基重氮甲烷（diaryldiazomethane）生成銠卡賓，該卡賓可對(duì)映選擇性地插入至二氫鍺烷兩個(gè)Ge?H鍵中的一個(gè)，在溫和的反應(yīng)條件下合成具有鍺-手性中心的化合物。通過(guò)該方法可合成多種具有鍺-手性中心的手性鍺烷，產(chǎn)率和對(duì)映選擇性都很出色。反應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究表明，重氮化合物的分解可能是速率決定步驟。此外，手性鍺烷產(chǎn)物中的Ge?H鍵為進(jìn)一步制備四取代的鍺手性中心化合物提供了可能。文章鏈接DOI：10.1021/jacs.3c14386。
另外，美國(guó)化學(xué)會(huì)C&EN雜志也對(duì)這個(gè)工作發(fā)表了評(píng)述，見(jiàn) https://cen.acs.org/synthesis/Germanium-chiral/102/web/2024/02。
（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）手性分子在藥物、農(nóng)用化學(xué)品和功能材料領(lǐng)域發(fā)揮著重要作用。大多數(shù)手性分子含有一個(gè)四面體碳原子，該原子與四個(gè)不同的基團(tuán)相連。最近，具有非對(duì)稱四取代主族元素的手性化合物，如硫、磷、硅和硼（Figure 1a），由于其良好的生物和材料特性，引起了人們?cè)絹?lái)越多的興趣。鍺是元素周期表第14族中另一種重要的主族元素，具有空的3d軌道，容易形成高價(jià)中間體（5-和6-配位配合物）。而含有Ge?H鍵的鍺烷也傾向于形成鍺自由基。多種有機(jī)鍺化合物已被合成并應(yīng)用于有機(jī)合成、催化、藥物發(fā)現(xiàn)和材料科學(xué)。然而，具有鍺-手性中心的鍺烷的對(duì)映選擇性合成仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。2015年，Nozaki課題組（Angew. Chem., Int. Ed. 2015, 54, 1616.）報(bào)道了唯一的例子，即銠催化的對(duì)映選擇性[2+2+2]環(huán)加成反應(yīng)（Figure 1b）。因此，有必要開(kāi)發(fā)一種通用的合成方法來(lái)制備含有鍺手性中心的化合物。在過(guò)去的20年里，周其林院士團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一系列雜原子?氫鍵如N?H、O?H、S?H、Si?H和B?H鍵的不對(duì)稱卡賓插入反應(yīng)。最近，他們報(bào)道了一種手性磷酸銠催化卡賓插入Ge?H鍵的反應(yīng)，構(gòu)建了具有碳手性中心的C?Ge鍵（Chem. Catal. 2024, 4, 100826.）。近日，他們又報(bào)道了一種二氫鍺烷的去對(duì)稱化卡賓插入反應(yīng)，對(duì)映選擇性地合成了一系列含有鍺-手性中心的化合物（Figure 1c）。 （圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）首先，作者以均三甲苯基(苯基)鍺烷1a與二苯基重氮甲烷2a作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)以(S)-Rh2(Xyl-SPA)4（1 mol %）作為催化劑，在CH2Cl2溶劑中25 oC反應(yīng)1 h，可以87%的收率得到產(chǎn)物3a，ee為94%。 （圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)二氫鍺烷底物1的范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 1）。首先，當(dāng)?shù)孜?/span>1中含有Mes以及單取代或雙取代的苯基時(shí)，均可與2a順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3a-3r，收率為72-98%，ee為90-98%。值得注意的是，一系列活潑官能團(tuán)如烯基、鹵素等均與體系兼容。其次，當(dāng)?shù)孜?/span>1中含有苯基以及三取代或四取代苯基時(shí)，也可與2a順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3s-3v，收率為64-97%，ee均為90%。然而，當(dāng)?shù)孜?/span>1中含有烷基時(shí)，反應(yīng)的產(chǎn)率和對(duì)映選擇性都偏低（3w，61%收率，68% ee；3x，71%收率，88% ee）。 （圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）緊接著，作者對(duì)二芳基重氮甲烷底物2的范圍進(jìn)行了研究（Scheme 2）。首先，當(dāng)?shù)孜?/span>2中的兩個(gè)芳基上含有相同的基團(tuán)如Me、-F、-Cl、-Br以及-OMe時(shí)，均可與1a順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物4b-4f，收率為63-97%，ee為90-93%。當(dāng)?shù)孜?/span>2中含有位阻更大的萘基時(shí)，也可以反應(yīng)產(chǎn)物4g，收率為68%，ee值為96% ee。其次，當(dāng)?shù)孜?/span>2中含有兩個(gè)不同電性的芳基時(shí)，也能反應(yīng)，得到相應(yīng)的產(chǎn)物4h-4n，收率為65-87%，ee均為99%，dr為90:10-98:2。其中，非對(duì)映選擇性是由兩個(gè)具有不同電性的芳基與卡賓共面能力的差異所引起的。 （圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）緊接著，作者對(duì)反應(yīng)的實(shí)用性進(jìn)行了研究（Scheme 3）。首先，克級(jí)規(guī)模實(shí)驗(yàn)，同樣能夠以85%收率和94%ee得到產(chǎn)物3a。其次，3a與4-氟苯乙烯在[Rh(COD)Cl]2/DCM條件下進(jìn)行氫甲酰化反應(yīng)，可以25%的收率和90% ee得到烯基鍺烷化合物5。3a在Pd/C條件下進(jìn)行水解反應(yīng)，可以82%的收率和93% ee得到鍺醇化合物6。3a在Et2Zn/CH2Cl2條件下進(jìn)行烷基化反應(yīng)，可以76%的收率和92% ee得到四取代鍺烷化合物6。3a在nBuLi/nBuBr條件下進(jìn)行烷基化反應(yīng)，可以51%的收率和90% ee得到四取代鍺烷化合物7。 （圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）此外，作者還對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了研究（Scheme 4）。KIE實(shí)驗(yàn)（Scheme 4a）和原位IR光譜對(duì)反應(yīng)動(dòng)力學(xué)測(cè)定（Scheme 4b）結(jié)果表明，反應(yīng)速率對(duì)催化劑濃度呈一階依賴性，對(duì)鍺烷1a和重氮2a濃度呈零階依賴性，銠催化劑分解重氮可能是速率決定步驟。（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）基于上述的研究以及相關(guān)文獻(xiàn)，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過(guò)程（Scheme 5a）。首先，銠催化劑I與重氮化合物2反應(yīng)生成銠卡賓II。其次，卡賓II插入鍺烷1中的Ge?H鍵形成含有鍺-手性中心的產(chǎn)物3或4，并再生催化劑I。此外，在不存在二氫鍺烷的情況下，在用催化劑分解重氮化合物2的過(guò)程中觀察到吖嗪化合物9的形成。在無(wú)水和惰性氣體環(huán)境下可以減少鍺氧烷化合物10的生成。此外，作者還通過(guò)DFT計(jì)算，研究了不可逆的Ge?H鍵插入步驟的對(duì)映選擇性起源（Scheme 5b）。計(jì)算結(jié)果表明，兩種過(guò)渡態(tài)之間的能量差是由TS-S中Mes基團(tuán)與催化劑配體之間的空間排斥引起的，而TS-R中不存在這種排斥。因此，過(guò)渡態(tài)TS-R更為有利。 （圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）南開(kāi)大學(xué)周其林院士課題組報(bào)道了一種二氫鍺烷的去對(duì)稱化卡賓插入反應(yīng)，對(duì)映選擇性地合成了一系列含有鍺-手性中心的化合物。該反應(yīng)具有底物范圍廣泛、反應(yīng)條件溫和、官能團(tuán)兼容性出色、收率高、對(duì)映選擇性優(yōu)異等特點(diǎn)。動(dòng)力學(xué)研究表明，重氮化合物的分解可能是速率決定步驟。此外，手性鍺烷產(chǎn)物中的Ge?H鍵為進(jìn)一步衍生化提供了機(jī)會(huì)。文獻(xiàn)詳情：
Ai-Cui Han, Li-Jun Xiao, Qi-Lin Zhou*. Construction of Ge-Stereogenic Center by Desymmetric Carbene Insertion of Dihydrogermanes. J. Am. Chem. Soc.2024, https://doi.org/10.1021/jacs.3c14386
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