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前期，化學家們已經實現了幾種虎皮楠屬（Daphniphyllum）生物堿的全合成（Figure 1A）。其中，從長序虎皮楠（Daphniphyllum longeracemosum）果實中發現的Daphenylline（1），已經成為許多合成方法的主題。在結構上，Daphenylline（1）具有一個2-氮雜雙環[3.3.1]壬烷核，附加在一個特征的5-7-5環骨架上，并包含六個立體中心、一個全碳季碳中心和一個稠合的苯（環）型（benzenoid）核，這在其生物合成相關的Calyciphylline A-型同源物中是獨特的。下載化學加APP到你手機，收獲更多商業合作機會。

通過對Daphenylline（1）的逆合成分析發現（Figure 1B），1可由五環中間體（7）經陽離子芳基化制備。五環中間體7可以簡化為α,β-不飽和內酰胺8，通過共軛加成引入必要的全碳季碳中心。砌塊8中的七元環可由砌塊9經6π-電環開環反應制備。砌塊9可由α-芳基化哌啶酮10經Buchner環加成制備。α-芳基化哌啶酮10可由市售的吡啶衍生物11和苊12經去芳構化吡啶鎓芳基化制備。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

(±)-Daphenylline（1）的全合成（Scheme 1）：吡啶衍生物11在CBz-Cl條件下活化后，加入苊Grignard試劑13，并在酸性條件下進行水解，可以96%的收率得到二氫吡啶酮中間體15。中間體15在Zn/AcOH條件下進行烯基的還原，并在Pd/C/H₂條件下進行脫保護，可以91%的收率得到中間體16。中間體16與溴乙酰溴在K₃PO₄/DCM條件下進行N-乙酰化反應，并在TsHNNHTs/TMG條件下分別進行雙對甲苯磺酰肼加成與TMG-介導的雙重亞硫酸酯消除，可以76%的收率得到重氮乙酰胺中間體10。通過反應條件的優化后發現，中間體10在Rh₂(OAc)₄/4? MS/DCM條件下進行分子內Buchner反應，可以55%的收率得到中間體9，其結構通過X-射線晶體學分析進行了表征。同時，在Buchner反應中，需緩慢加入中間體10，可減少均二聚（homodimerization）副反應的生成。嚴格干燥的溶劑還通過防止不需要的O?H鍵插入產物來提高9的收率。通過對反應條件的優化后發現，中間體9在1,2-DCB/250 ^oC條件下進行熱解生成環庚二烯中間體17，中間體17在H₂/Pd/C/EtOAc/Bu₄NBH₄條件下進行氫化與還原反應，可以89%的收率得到中間體8。基于大量文獻的總結以及多種反應的嘗試后發現，中間體8在三硫代碳酸乙烯酯在藍色400 nm LED/DCM條件下進行thia-Paterno?-Bu?chi [2 + 2]光環加成反應，可以55%的收率得到螺環硫化環丙烷中間體20，其結構通過X-射線晶體學分析進行了表征。重要的是，這種轉化只生成了head-to-tail的產物，將新形成的C-C鍵置于所需的β-位。通過反應條件的優化后發現，中間體20在LiAlH/THF條件下進行還原，并在Raney Ni/H₂O條件下進行脫硫反應，可以64%的收率得到吡咯烷中間體7。中間體7在CrO₃/H₂SO₄/Me₂CO條件下進行二級醇的氧化反應，可以52%的收率得到酮中間體22。中間體22在48% HBr/100 ^oC條件下進行還原，可以67%的收率得到氮雜雙環[3.3.1]壬烷中間體23，dr為1:1.4。中間體23與酰氯衍生物在DMAP/Et₃N/DCM條件下進行酰化反應，可以85%的收率得到中間體24。中間體24在Bu₃SnH/AlBN/PhH條件下進行Barton-McCombie還原反應，可以57%的收率得到(±)-Daphenylline（1）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在實現了外消旋Daphenylline（1）的全合成后，作者對其的對映選擇性版本進行嘗試（Scheme 2）。二氫吡啶酮25與芳基鋅試劑26在[Rh(C₂H₄)Cl]₂/(S,S)-Ph-BPE條件下進行1,4-共軛加成反應，可以60%的收率得到哌啶酮中間體27，ee為99%。將所得的對映體富集的吡啶酮衍生為二茂鐵酰胺，可以通過X-射線晶體學確認絕對構型，Flack參數接近零。中間體27與MeOTf在LiHMDS/THF條件下進行α-甲基化反應，可以36%的收率得到中間體29，ee為98%。中間體29在H₂/Pd/C/AcOH條件下進行氫解，可以75%的收率得到中間體16，ee為93%，其作為合成(-)-1的中間體。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者對硫化環丙烷還原機理實驗進行了研究（Scheme 3）。首先，化合物20在使用LiAlH₄處理后，再用HCl淬滅，可生成硫醇化合物30，表明了該硫醇是在Raney鎳脫硫之前原位形成的。其次，為了探索syn-立體化學結果的來源和氫化物源的作用，作者使用LiAlD₄進行了同位素標記實驗。實驗結果表明，氫介導的硫化環丙烷開環，而不是脫硫步驟，是C6-處質子引入的原因（因此也是由此產生的syn-立體化學）。總之，作者認為，LiAlH₄進攻硫化環丙烷化合物20上的張力硫原子，得到烯醇化物32，烯醇化物在“reduction-rebound”機理序列中通過側鏈上的硫醇進行動力學質子化。在原甲酸硫代酯完全還原為伯硫醇化合物30后，用Raney鎳脫硫得到化合物21。該轉化最終通過兩個步驟實現了不飽和內酰胺8的形式syn-加氫甲基化，這是由thia-Paternoé-Bu?chi[2+2]光環加成和LiAlH₄-介導的reduction-rebound轉化的立體特異性所獨特實現的。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）