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在FDA批準的藥物和天然產物中，含有豐富的吡啶和哌啶單元，這也推動了相關合成方法的廣泛研究。同時，吡啶去芳構化是獲得官能團化哌啶和相關前體的最有利策略之一，如吡啶的氫化（Figure 1a）與將親核試劑加成至活化的吡啶鎓鹽中（Figure 1b）。催化加氫的重大進展提高了化學選擇性、區域選擇性和立體選擇性，而受阻Lewis對（frustrated Lewis pairs）的出現為傳統的金屬催化過程提供了一種互補的方法。目前，對于此類方法僅限于引入氫原子或形成C?C鍵。同時，化學酶法可進一步彌補上述的方法。在吡啶的酶促去芳構化反應中，由于二氫吡啶cis-二醇的固有不穩定性，導致芳烴雙加氧酶轉化為吡啶類是不成功的，從而自發地進行芳構化（Figure 1C）。此外，去芳構化環加成是一種互補的反應性，并開辟了多樣化的新途徑。近年來，化學家們還報道了一系列基于非活化芳烴和親芳烴體之間的環加成的去芳構化策略，這些去芳構化策略提供了獲得官能團化環己二烯的途徑。近日，美國UIUC的David Sarlah課題組報道了一種親芳烴體介導吡啶類化合物的氧化去芳構化反應，合成了一系列二氫吡啶cis-二醇和環氧化物（Figure 1D）。下載化學加APP到你手機，收獲更多商業合作機會。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以2-苯基吡啶2a作為模型底物，進行了相關反應條件的篩選（Figure 2a）。2a與N-甲基-1,2,4-三唑啉-3,5-二酮1（MTAD，1.0 equiv）在可見光照射下，在丙酮溶劑中-78 ^oC反應12 h。隨后，以OsO₄（5.0 mol %）作為氧化劑，檸檬酸（2.0 equiv）作為添加劑，NMO（1.5 equiv）作為氧化劑，在丙酮/水（比例為3:1）的混合溶劑中反應8 h，可以58%的收率得到二醇產物3a。

其次，采用上述的一鍋兩步法，作者對底物范圍進行了擴展（Figure 2a）。當吡啶的2-位含有不同電性取代的芳基、烷基、烷氧基時，也能夠順利進行反應，獲得相應的產物3a-3h，收率為41-58%。同時，2,6-和2,4-二取代吡啶，也與體系兼容，獲得相應的產物3i（收率為52%）和3j（收率為65%）。

同時，作者還對環翻轉反應（cycloreversion）進行了研究（Figure 2b）。由于二氫吡啶cis-二醇的異常不穩定性，其自發地經歷了消除和芳構化。因此，3a在2,2-DMP/p-TsOH條件下進行二羥基的保護，可以97%的收率得到化合物4a。4a在KOH/ⁱPrOH以及Ni₂O₃/CDCl₃條件下分別進行水解與環翻轉反應，可以兩步71%的收率得到二氫吡啶cis-二醇縮丙酮化合物5a。該策略還可應用于其他具有代表性的二醇底物，如5h和5k。

緊接著，作者對反應的實用性進行了研究（Figure 2c）。首先，化合物4在NaBH₄條件下進行還原反應，可獲得相應的二羥基哌啶衍生物6a、6b和6f，收率為64-78%，dr > 20:1。其次，4a在TFA/Et₃SiH條件下進行離子還原反應，可以66%的收率得到單羥基亞胺化合物7。4a在TMSOTf/AllylMgCl條件下進行離子取代反應，可以53%的收率得到雙加合物8。同時，5a以高度非對映和區域選擇性的方式與亞硝苯反應，相應的環加合物用CuCl進行N?O鍵斷裂或氫解，可獲得官能團化的哌啶衍生物9（收率為27%）和10（收率為57%）。此外，化合物4在LiAlH₄以及Raney-Ni條件下還原，可獲得相應的氨基羥基哌啶衍生物11（收率為61%）和12（收率為72%）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，通過對反應條件的優化后發現，僅需兩步反應即實現吡啶氧化物的合成（2→13→14，Figure 3a）。同時，吡啶氧化物14很容易互變異構化為1,4-oxazapine（15）。并且，作者還對底物范圍進行了擴展。研究結果表明，當吡啶底物中的2-位含有不同取代的芳基、雜芳基、烷基與烷氧基時，均可順利反應，獲得相應的吡啶氧化物14a-14r，第一步收率為36-74%，第二步收率為54-92%。值得注意的是，上述的環氧化策略簡化了吡啶氧化物的制備，與先前使用吡啶和2-吡啶酮的電環化或斷裂的5步和6步方法相比，具有顯著進步。此外，作者還對環翻轉反應與衍生化進行了研究（Figure 3b）。首先，由雙環化合物13a制備的6-苯基吡啶3,4-氧化物（14a）在PhN=O/CH₂Cl₂條件下反應，可以66%的收率得到雙環羥胺衍生物16。其次，化合物16在H₂/Pd/C條件下進行還原反應，可以87%的收率得到氨基羥基哌啶衍生物17。此外，化合物15r在在H₂/Pd/C條件下進行氫解反應，可以71%的收率得到二氫-1,4- oxazepine衍生物18。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）