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Bryozoa是結構多樣的鹵化次生代謝物的豐富來源。1996年，Christophersen課題組報道了對bryozoan Securiflustra securifrons提取物中securamines A(1)和B(2)的結構表征（Fig. 1A）。隨后，化學家們發現了具有細胞毒性的六環bis(aminal)分離物securamines D(3)和C(4)，以及在C2-C3鍵上氧化態不同的相關分離物[如securamine G(5)]或吲哚啉上的鹵化產物[如securamine I(6)]。盡管它們的結構相對較小，但這些生物堿的化學合成具有很大的挑戰，包括不穩定的順式烯酰胺、新戊基仲烷基氯、堿性鹵代咪唑和鹵代吲哚啉等。最近，美國耶魯大學Seth B. Herzon課題組發展了一個靈活的反應途徑反別實現了securines和securamines的三類骨架的八個分離物的合成（Fig. 1）。下載化學加APP到你手機，收獲更多商業合作機會。

首先，作者利用Weinreb課題組合成chartelline C(9)時的方法來合成醛18 （Fig. 2A）。利用商業可得的4-乙腈基咪唑20與NaH和BOMCl (benzyl chloromethyl ether)反應可以以80%的產率得到N1-BOM異構體21（800 mg規模）。此外，當將此反應放大至10 g規模時仍可以以60%的產率得到21。隨后，21在KO^tBu和CH₃I存在下發生甲基化，以94%的產率得到α-季碳腈22（6.5 g 規模）。22通過與BnN(CH₃)₃Br₃的位點選擇性溴化以69%的產率得到C5-溴咪唑23（2.0 g 規模）。23與烯基錫試劑24通過鈀催化的Stille偶聯以92%的產率，以單一的順式非對映體得到烯醇醚產物25（3.9 g 規模）。25通過去質子化和CBr₄溴化得到C2-溴咪唑，其可以通過Schwartz’s試劑對腈還原以87%的產率得到醛18。

利用2-碘苯腈，通過三步可以以51%產率實現β-酮磷酸酯17的合成。而17和18可以通過Masamune-Roush烯基化實現偶聯，以91%的產率，單一的(E)-非對映異構體得到相應的α,β-不飽和酮26（3.0 g 規模）。α,β-不飽和酮26通過烯醇醚的水解以及與碘乙酰胺19加成可以以兩步87%的產率得到消旋的大環前體27（3.1 g 規模）。27經歷堿介導的環化得到大環內酰胺28（19:1 dr），并通過NOE效應分析結合分子動力學模擬，確定了C2和C20中心的相對構型。

在涉及重構12元大環內環酰胺28中幾乎所有官能團的關鍵轉化過程中，作者發現28在23 ^oC無水鹽酸-二氧六環溶液(4.0 M)中溶解，以單一的非對映體得到氯化的1-氮雜雙環[7.3.0]十二-2,10-二烯29。當該反應在0 ^oC的甲苯和二氧六環的混合溶液中反應時，反應速率降低，并且可以用LC-MS鑒定轉化中涉及的中間體（Fig. 2B）。這些研究表明，異丙氧基的初始取代得到30。30通過烯酮的氫-氯化（30→31）以及隨后的消除（31→32）得到烯胺，其可以經歷縮環得到β,γ-不飽和-γ-內酰胺33。33經歷互變異構得到羥基吡咯34，并通過C12質子化得到觀察到的產物29。基于現有數據，也不能排除經歷35的反應過程。

在其它可還原官能團存在的情況下，硝基芳烴29通過與四羥基二硼和4,4'-聯吡啶的選擇性還原得到復雜的內酰胺產物15。由于很難獲得分析純的中間體28和29，作者在規模化制備實驗中并沒有對其進行提純。經¹H NMR分析，從27經歷三步可以以49%的產率得到內酰胺15（> 20:1 dr，2.6 g規模）。其中包括1）堿介導的環化；2）氫氯化、烯胺形成、擴環、互變異構/芳構化、質子化（Fig. 2B）；3）硝基的選擇性還原。接下來，芳胺15與TBSOTf和2,6-lutidine反應得到硅醚吡咯36，其與四氯化錫在-78 ^oC反應得到β,γ-不飽和-γ-內酰胺37, 15和12-epi-15（3:2:1）。遺憾的是，作者嘗試使用Lewis酸或Br?nsted酸來誘導37的環化時均僅得到15，表明15是熱力學穩定的立體異構體（Fig. 2C）。

接下來，由N-芳基疊氮化物的最新光化學進展和N-芳基乃春插入脂肪族C-H鍵中獲得啟發，作者設想通過C-H胺化來構建N13-C12鍵，從而獲得順式吡咯吲哚啉骨架（Fig. 3A）。當15在Crabtree催化劑催化下進行氫化反應，并通過與4-硝基苯甲酰氯的酰基化可以以79%的產率得到39。盡管核磁分析結果可以證明反應經歷了想要的立體選擇性，但作者還是嘗試利用X-射線單晶衍射進行驗證。然而，由于該化合物為薄的微晶片狀，因此不適合常規晶體學研究。于是作者通過微晶電子衍射（MicroED）證實了BOM醚在固態中填充了四個構象，這也解釋了作者無法生長出單晶的原因。

15通過連續氫化以及與tBuONO和TMSN₃反應可以以64%的產率得到疊氮化物38。其在紫外光照射下可以以43%的產率的得到N⁵-BOM securamine A (14)（5：1 Z/E）。隨后在BCl₃存在下脫除BOM并將吡咯吲哚啉開環為吲哚，可以以70%的產率得到securine A（17步，12次純化，3%總產率），且天然的和合成的securine A在DMSO-d₆中的核磁共振波譜數據一致。此外，當將疊氮化物38首先與BCl₃反應可以以86%的產率得到NH咪唑40，其在紫外等照射下可以以16%的產率得到securamine A（17步，12次純化，1.4%總產率）。將N⁵-BOM securamine A (14)在可見光引發下可以得到溴化物45和咪唑啉酮46。46可以經歷水的取代以及隨后的BCl₃脫保護可以以27%的產率得到securamine D (3)（18步，12次純化，2.7%總產率）（Fig. 3B）。

通過對β-酮膦酸酯17中的芳烴進行修飾，預計可獲得更多的securamines（Fig. 3C）。作者首先利用醛18通過六步以24%的產率得到C16溴代苯胺48。其通過還原和疊氮轉移可以以64%的產率得到疊氮產物49。49在利用BCl₃脫芐氧基甲基醚后實現C-H胺化可以以29%的產率得到Securamine B (2)（17步，12次純化，1.8%總產率）。此外，當先經歷C-H胺化再經歷脫保護可以以55%的產率得到securine B (8)（17步，12次純化，3.5%總產率）。對Securamine B (2)進行直接的光氧化可以以22%的產率得到securamine C (4) （18步，12次純化，1.4%總產率）。在securamine C (4)中加入Bu₄NBH₄可以以50%的產率得到securamine G (5)（19步，13次純化，0.7%總產率）。此外，對securamine C (4)進行溴化可以以34%的產率得到securamine I (6)（19步，13次純化，0.5%總產率）。