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Science：Suzuki反應和Buchwald反應“強強聯合”，可直接構建二芳基胺
來源：化學加原創 2024-03-11
導讀：近日，美國哈佛大學（Harvard University）Richard Y. Liu課題組在經典的Suzuki-Miyaura反應中實現了形式上的乃春插入，即通過將Suzuki-Miyaura偶聯和Buchwald-Hartwig偶聯兩個反應“強強聯合”，直接實現了二芳基胺的合成。其中，大位阻膦配體的使用以及商業可得的胺化試劑的使用可以有效的兼容一系列不同取代的芳基（擬）鹵化物和硼酸（酯）。此外，利用此策略還可以實現一系列其它親電試劑與親核試劑的偶聯，并可兼容相應的四組分反應體系。文章鏈接DOI: 10.1126/science.adl5359。
（圖片來源：Science）
過渡金屬催化的交叉偶聯反應合成有機化合物的重要工具。在化學家們所發展的一系列經典的偶聯反應中，Suzuki–Miyaura偶聯反應和Buchwald–Hartwig偶聯反應是尤為重要、尤為強大的兩類反應，其可以分別實現C–C鍵和C–N鍵的構建。最近，美國哈佛大學Richard Y. Liu課題組發展了將Suzuki-Miyaura偶聯和Buchwald-Hartwig偶聯相結合，在Suzuki-Miyaura反應中實現形式上的乃春插入，直接構建了二芳基胺（Fig. 1）。下載化學加APP到你手機，收獲更多商業合作機會。首先，作者以4-甲氧基苯基三氟甲磺酸酯1a，4-三氟甲基苯硼酸3a和商業可得的胺化試劑DPPH（O-diphenylphosphinyl hydroxylamine）2a作為模板底物對反應條件進行探索。通過一系列條件篩選，作者發現當使用1a (1.0 equiv), 2a (1.5 equiv), 3a (2.0 equiv), t-BuBrettPhos Pd G3 (3 mol%), K3PO4 (4.0 equiv), 在2-MeTHF (0.2 M)中80 oC反應，可以以96%的產率得到二芳基胺產物4a （Fig. 1）。
（圖片來源：Science）
在得到了最優反應條件后，作者對此轉化的底物范圍進行了考察。實現結果表明，無論是不同取代的（雜）芳基三氟甲磺酸酯（Fig. 2）還是（雜）芳基溴化物和氯化物（Fig. 3）均可順利實現此轉化，以42-93%的產率得到相應的二芳基胺產物4a-4z, 4aa-4ai。其中，一系列不同的官能團如硝基、氰基、甲基、烷氧基、鹵素、酰胺、酮羰基等均可兼容。值得注意的是，此轉化可以實現簡單天然產物L-tyrosine（4h, 68%, 91% ee）、estrone（4l, 44%）和flavone（4i, 56%）（4s, 45%）的衍生化，進一步證明此轉化的實用性。在對底物范圍進行考察后，作者對所發展的偶聯反應的應用性進行了探索（Fig. 4）。首先，此方法可以在偶聯反應過程中通過DPPH試劑的引入可以方便的實現藥物分子NH插入類似物的合成（Fig. 4A）。例如，用于治療基底細胞癌的SMO抑制劑Sonidegib的合成主要通過1aj與3aj的Suzuki-Miyaura偶聯反應。利用此策略，可以使用相同的試劑以33%的產率得到其類似物4aj。同樣的，還可以以50%的產率得到用于治療關節炎疼痛的Etoricoxib類似物4ak。隨后，作者展示了幾個含有芳酰氯的藥物中間體和小分子藥物的后期官能團化。利用此策略可以分別實現Loratidine和Fenofibrate的后期修飾，分別以58%和75%的產率得到相應的二芳基胺衍生物4al和4am（Fig. 4B）。接下來，作者使用[Fe(CO)5]作為羰基源，通過與1w, 3b和2a的四組分偶聯反應以55%的產率實現了酰胺產物6ao的合成（Fig. 4C）。最后，作者還利用此策略還成功實現了胺化Tsuji–Trost烯丙基化反應，分別以54%和36%的產率得到相應的產物9ap（Fig. 4D）。
（圖片來源：Science）
涉及芳基親電試劑初始形成C-N鍵的反應途徑可能包含芳基配體從Pd(II)向配位的和去質子化的2a發生1,2-遷移，從而產生酰胺絡合物LPd(NHAr)OPOPh2（Fig. 5A）。這一過程類似于Knochel課題組提出的有機鋅試劑與有機疊氮化物的親電胺化過程。隨后，得到的磷酸Pd(II)中間體經過與硼酸的轉金屬化和還原消除得到所需的產物。此外，作者在堿存在下通過Pd-1與2a之間的化學計量反應得到3%的苯胺6d和25%的二芳胺7d，這表明在反應條件下(擬)鹵化物可能生成C-N鍵（Fig. 5B）。且在沒有其它親核試劑存在的情況下，6d可以與Pd-1反應形成7d。此外，涉及芳基親核試劑來初始形成C-N鍵的途徑同樣是有可能的（Fig. 5A）。硼酸通過與諸如2d的試劑進行親電胺化已有報道，但此類轉化通常僅限于富電子底物，并且許多適合該過程的試劑在此三組分偶聯反應中并不奏效。在作者所發展的最優反應條件下，對于某些底物組合，鈀可以獨立的將芳基硼轉化為苯胺。其中有一種可能，這種苯胺可以通過經典的Buchwald-Hartwig途徑實現芳基化，從而形成三組分偶聯產物。然而，利用硼酸酯形成的C-N鍵的總量（4r和6r的產率總和）隨著催化劑負載的增加而增加，且4r與6r的相對比例也隨之增加（Fig. 5c）?？赡艿臋C理如下：芳基鈀(II)，硼酸和DPPH形成絡合物，其中金屬的Lewis酸性增加了氮原子的親電性，從而促進了芳基從硼上遷移。由于這一反應途徑，在相同條件下，胺化Suzuki反應的產率可以超過預先形成苯胺的Buchwald-Hartwig胺化反應。
（圖片來源：Science）
Richard Y. Liu課題組通過將Suzuki-Miyaura偶聯和Buchwald-Hartwig偶聯相結合，在Suzuki-Miyaura反應中實現形式上的乃春插入，直接構建了二芳基胺。反應中大位阻膦配體的使用以及商業可得胺化試劑的使用可以有效兼容一系列不同取代的芳基（擬）鹵化物和硼酸（酯）。值得注意的是，利用此策略還可以實現一系列其它親電試劑與親核試劑的偶聯，并可兼容相應的四組分反應體系。文獻詳情：
Polpum Onnuch, Kranthikumar Ramagonolla, Richard Y. Liu*. Aminative Suzuki–Miyaura coupling. Science, 2024, 383, 1019-1024. https://www.science.org/doi/10.1126/science.adl5359.
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