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哈佛大學JACS：“鉀”催化的不對稱Wittig反應合成軸手性烯烴
來源：化學加原創 2024-03-11
導讀：近日，美國哈佛大學（Harvard University）Eric N. Jacobsen課題組報道了鉀-異硫脲-硼酸酯催化，4-取代環己酮與非穩態磷葉立德的不對稱Wittig烯基化反應，合成了一系列高度對映體富集的軸手性烯烴。反應中使用的催化劑是一種罕見的大環酰胺-鉀-硼酸酯螯合物。動力學實驗和光譜分析均表明此催化烯基化反應經歷Lewis酸機理，從而在低溫條件下形成氧膦烷（oxaphosphetane）加合物。隨后，氧膦烷通過熱裂解生成烯烴產物。計算研究表明，環加成是通過一個逐步機理進行的，其中包括決定對映選擇性的極性1,2-加成，從而獲得中間體甜菜堿鉀絡合物。相關成果發表在J. Am. Chem. Soc.上，文章鏈接DOI：10.1021/jacs.4c00564。
自Wittig反應首次報道以來，其廣泛應用于烯烴的立體選擇性合成。利用取代的前手性酮的烯基化可以形成軸手性烯烴產物，一系列通過使用化學計量手性控制因素（共價手性助劑或手性配體）來實現不對稱Wittig和Horner-Wadsworth-Emmons反應的方法得到了廣泛發展。相反，通過不對稱催化來實現Wittig型烯基化并得到軸手性產物的例子卻非常罕見。到目前為止，僅有三例報道通過使用Br?nsted酸、氫鍵供體或相轉移催化劑以最高75%的ee得到產物。最近，美國哈佛大學Eric N. Jacobsen課題組報道了鉀-異硫脲-硼酸酯催化4-取代環己酮與非穩定的磷葉立德的不對稱Wittig烯基化反應，合成了一系列高度對映體富集的軸手性烯烴。這一策略的關鍵是非穩態葉立德所衍生的OPAs（oxaphosphetane）在低溫下的穩定性，因為裂解成烯烴的Lewis堿性氧膦副產物很可能是一種強效的催化劑毒化試劑（Scheme 1）。下載化學加APP到你手機，收獲更多商業合作機會。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
首先，作者使用4-苯基環己酮1a和磷葉立德2a作為模板底物對反應條件進行了優化（Table 1）。當使用1a (1.0 equiv), 2a (1.5 equiv), K-3f (10 mol%)，在甲苯中-78 °C反應24 小時之后室溫反應20分鐘，可以以73%的產率，92% ee得到相應的烯烴產物5a。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
隨后，作者試圖闡明配體效應和鉀催化劑在此轉化中的優越性能。K-3f·THF的X-射線晶體結構分析得出此絡合物為一種不尋常的大環螯合物，其中鉀離子在酰胺的氧和硼酸酯的氧之間配位（Figure 1A）。這種連接模式與之前在鋰-異硫脲-硼酸酯衍生物的X-射線結構中所觀察到的五元酰胺-鋰-異硫脲螯合物有很大的不同。為了評估這些固態結構的差異以及與相應溶液態結構的相關性，作者測試了M-3f (M = Li, Na, K)的溶液紅外光譜，并將其與DFT預測的兩種螯合物的光譜進行了比較（Figure 1B）。未金屬化的異硫脲-硼酸酯3f (M = H)顯示出與酰胺C?O (1660 cm?1)和異硫脲N?C?N (1590 cm?1)相對應的吸光度，這些吸光度在計算光譜中得到了很好的再現。此外，K-3f和Na-3f的紅外光譜在羰基區域顯示出相似的模式，C?O拉伸的紅移大約為40 cm?1，而N?C?N拉伸的紅移相對于3f的光譜呈扁平狀。這些光譜變化與預測的酰胺-金屬-硼酸酯螯合物的紅外光譜相一致。相比之下，Li-3f的紅外光譜顯示兩個峰的紅移大約為40 cm?1，與計算的酰胺-金屬-異硫脲螯合物相一致。這些螯合模式的基本差異可以轉化為相對Lewis酸性的差異，如Gutmann-Beckett分析所示（Figure 1C）。分解結果得出K-3f相對于KHMDS和Na-3f相對于NaHMDS的Lewis酸性略有不同，而Li-3f相對于LiHMDS的Lewis酸性顯著增加。在由3f衍生的異硫脲-硼酸酯陰離子的靜電電位圖中（Figure 1D），硼酸酯的氧原子處出現了較高的電子密度，這與在提出的兩種酰胺-金屬-硼酸酯螯合物中所觀察到的Lewis酸性的緩沖相一致。使用K-epi-3a?f催化劑的低對映選擇性（Table 1）可歸因于順式 α-硼甲基的立體效應，這可能會干擾酰胺-K-硼酸酯螯合物的形成（Figure 1E）。
在得到了最優反應條件后，作者對此轉化的底物范圍進行了探索。實驗結果表明一系列不同取代的環己酮1和磷葉立德2均具有良好的兼容性，以65-98%的產率，44-97% ee得到相應的烯烴產物5a-5o（Figure 2）。其中包括苯基、氰基、甲氧基、三氟甲基、氟原子、叔丁基、異丙基等一系列基團在反應中均具有良好的耐受性。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
接下來，作者探索了電子效應對ee的影響（Figure 3）。一系列不同取代的4-芳基環己酮參與的非催化烯基化反應中活化自由能與形成C-C鍵的電場強度有很好的對應關系（Figure 3A）。此外，作者對一組不同取代的4-芳基環己酮的k-3f催化烯化反應進行研究，當底物含有缺電子芳環時，對映選擇性更高（Figure 3B）。隨后，作者將ΔΔG?與幾個不同的標準參數進行了對比，發現與σmeta的相關性最好（Figure 3C）。此外，吸電子基對反應速率也有顯著影響，在催化和非催化的烯基化反應中，對位的吸電子取代基都能加快反應速度（Figure 3D）。最后，作者利用紫外-可見光譜對酮1a的烯基化過程進行了完整的動力學分析，并監測到了在520 nm處橙紅色的葉立德 2d的消失。此外，催化劑濃度的變化顯示出一級動力學效應，結合其不存在非線性效應，這與整個催化循環中存在單體催化劑物種一致（Figure 4A-4D）。基于上述實驗結果，作者提出了可能的反應機理（Figure 4E）：催化劑K-3f可逆與酮1a結合形成絡合物A，隨后進行與葉立德2d的不可逆加成形成甜菜堿絡合物B。該絡合物可以可逆的解離OPA產物4d并得到游離的K-3f。此外，DFT計算得出過渡狀態幾何形狀主要由兩個因素決定（Figure 4G）：1）環己酮加成的面選擇性和；2）三苯基膦部分與催化劑骨架之間的空間相互作用最小化，這決定了葉立德取代基的方向。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
Eric N. Jacobsen課題組利用具有新型大環螯合結構的手性Lewis酸鉀-異硫脲-硼酸酯絡合物催化，實現了4-取代環己酮的高對映選擇性Wittig烯基化反應。決定對映選擇性的環加成過程包含不可逆的極性1,2-加成形成甜菜堿鉀絡合物，隨后進行可逆環化的分步過程。此反應的發展為催化不對稱Wittig烯基化的發展提供了新的途徑。文獻詳情：
Jake Z. Essman, Eric N. Jacobsen*. Enantioselective Potassium-Catalyzed Wittig Olefinations. J. Am. Chem. Soc., 2024, https://doi.org/10.1021/jacs.4c00564.
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