久久人妻熟女中文字幕av蜜芽,我我色综合,两女女百合互慰av赤裸无遮挡,脱了内裤掀起pg两边打肿

Lewis酸堿理論是現(xiàn)代化學的基本理論之一，它可以指導我們更好的理解物質的結構和性質、預測化學反應。具體來講，可以接受電子的物質為Lewis酸；可以給出電子的物質為Lewis堿。金屬因具有空軌道，可以接受羰基或亞胺的電子與之形成σ-復合物，因而常作為σ-Lewis酸催化劑活化該類化合物。另一方面，一些有機小分子化合物，如叔膦、叔胺、氮雜環(huán)卡賓等，易于給出電子，因而常作于親核性Lewis堿催化劑與不飽和化合物經(jīng)1,2-或1,4-加成形成共價鍵連接的活性中間體。σ-Lewis酸和堿催化已被廣泛的探索，成為現(xiàn)代合成化學中不可或缺的工具 (Scheme 1a)。

而π-Lewis酸和π-Lewis堿則指與碳-碳不飽和鍵配位時的金屬。根據(jù)Dewar?Chatt?Duncanson模型，當金屬與烯烴配位時，烯烴可將π電子給予金屬的空軌道，即“烯烴-金屬σ-給予作用”；同時，金屬的外層電子也可反饋至烯烴的π-反鍵軌道，即“金屬-烯烴π-反饋作用”。當σ-給予作用強于π-反饋作用時，金屬[如Pd(II)、Pt(II)、Au(I)等]作為π-Leiws酸催化劑可降低烯烴的電子云密度，促進它們與親核試劑的反應。相反，當π-反饋作用強于σ-給予作用時，此時配位的低價金屬則可作為π-Lewis堿催化劑增強配位不飽和體系的電子密度。相較于被廣泛探索π-Leiws酸催化，使用金屬作為π-Lewis堿的催化模式、作用機制此前未明確建立 (Scheme 1b)。目前僅有當量金屬與芳烴或1,3-二烯預制成π-Lewis堿性絡合物，再與親電試劑反應的報道，但反應后所生成的復合物需經(jīng)氧化才能脫除金屬得到有機產(chǎn)物，這不僅步驟冗長且基團兼容性差 (Scheme 1c)。

Scheme 1. General Activation Modes of Lewis Acids and Bases

基于上述背景，四川大學陳應春&杜瑋團隊和第三軍醫(yī)大學的歐陽勤教授合作，致力于闡明π-Lewis堿催化的基本理論并利用Pd(0)作為新穎高效的π-Lewis堿催化劑實現(xiàn)系列具有挑戰(zhàn)性的不對稱反應。該研究團隊最近受邀在JACS上撰寫該領域的前瞻性綜述。

1.闡明π-Lewis堿催化機制

研究團隊首先通過詳細的DFT計算和原位核磁實驗發(fā)現(xiàn)Pd(0)可化學選擇性地與1,3-二烯中的一個雙鍵形成η²配合物，通過反饋作用提升體系最高占據(jù)分子軌道 (Highest Occupied Molecular Orbital，HOMO)能量 (Scheme 2a and b)。而且，不同于鉬等金屬與烯烴形成緊密的配合物，Pd(0)與烯烴的配位是可逆的，這意味著反應完成后無需額外的解離步驟即可獲得有機產(chǎn)物。這些特性，使得Pd(0)可作為一種新穎高效的π-Lewis堿催化劑促進1-苯基-1,3-丁二烯1a與亞胺2a的反應 (Scheme 2c)。詳細的對照實驗 (Scheme 2d and 2f)和DFT計算驗證了π-Lewis堿催化途徑, Pd(0)與1a配位形成η²-配合物Int1，通過插烯規(guī)則提高未配位的末端雙鍵的電子云密度，進而與亞胺2a發(fā)生加成反應。所生成的π-烯丙基鈀中間體INT2經(jīng)異構和β-氫消除生成二烯基化產(chǎn)物3a (Scheme 2e)。而傳統(tǒng)的氧化環(huán)化途徑不僅具有更高的過渡態(tài)能量(TS3)而且無法合理解釋Scheme 2f中的轉化。

Scheme 2. The Initial Exploration of Palladium(0) as a π-Lewis Base Catalyst

2. Pd(0)-π-Lewis堿HOMO活化電中性1,3-二烯

采用Pd₂(dba)₃/L1可實現(xiàn)多類共軛二烯1與醛或酮亞胺2的不對稱偶聯(lián)反應，高立體選擇性地獲得二烯丙胺產(chǎn)物3 (Scheme 3a)。此外，所生成的烯丙基鈀中間體還可經(jīng)分子內Tsuji–Trost反應生成手性色烷衍生物8和1,3-二胺類化合物10 (Scheme 3b)。而易于水解的N-砜基亞胺9可經(jīng)雙磺酰胺11與醛在四氫吡咯催化下原位制備，再與Pd(0)活化的1,3-二烯反應，這可更加高效地生成具有季碳手性中心的1,3-二胺產(chǎn)物13 (Scheme 3c)。除亞胺外，Pd(0)活化1,3-二烯還可進攻活性酮，如α-酮酰胺14、吲哚醌16，所得烯丙基中間體再經(jīng)分子內N-烯丙基化，或分子間O-烯丙基化生成產(chǎn)物15或17 (Scheme 3d and e)。

Scheme 3. The Development of Asymmetric Reactions of Linear 1,3-Dienes via Pd(0)-p-Lewis Base Catalysis

環(huán)狀1,3-二烯也可與Pd(0)形成HOMO能量升高的η²-配合物，進而與氮雜二烯發(fā)生立體多樣性的 (4 + 2)環(huán)化反應 (Chem. Sci. 2022, 13, 12433)。此外，將鈀介導的經(jīng)典反應，如Tsuji?Trost烯丙基化、烯炔環(huán)異構化等，同p-Lewis堿活化模式有序結合，可實現(xiàn)多種自動串聯(lián)反應，從簡單的原料高效、經(jīng)濟地構建結構和立體多樣的高附加值產(chǎn)物 (ACIE 2022, 61, e202200880; OL 2023, 25, 3682)。

3.Pd(0)-π-Lewis堿HOMO活化電中性1,3-烯炔

Pd(0)還可高化學選擇性地與1,3-烯炔39a中的雙鍵配合，提高炔鍵的親核性，進而經(jīng)內球模式與亞胺2a發(fā)生插烯加成反應，所得烯基鈀中間體INT13異構為熱力學更穩(wěn)定的五元環(huán)鈀物種INT14，進而與硼酸或炔烴發(fā)生Suzuki或Sonogashira偶聯(lián)，高立體選擇性地生成四取代烯烴 (Scheme 4a)。而另一潛在的反應途徑，即Pd(0)與炔基配位HOMO活化雙鍵而與亞胺發(fā)生加成反應，具有更高的過渡態(tài) (TS8)能量，因此不易于發(fā)生 (Scheme 4b)。

Scheme 4. Pd(0)-Catalyzed Difunctionalization of 1,3-Enynes

4.Pd(0)-π-Lewis堿HOMO活化缺電1,3-二烯

4.1 Pd(0)活化直鏈缺電1,3-二烯  不同于電中性1,3-二烯，缺電1,3-二烯通常作為Michael受體與親核試劑發(fā)生1,4-或1,6-共軛加成反應。盡管σ-Lewis堿和Ni(0)可被用于催化缺電1,3-二烯與亞胺或活性羰基化合物的偶聯(lián)反應，但存在區(qū)域選擇性和E/Z選擇性差的問題。Pd(0)-π-Lewis堿催化提供了直接HOMO活化缺電1,3-二烯的新策略。Pd(0)與缺電1,3-二烯46的γ,δ-雙鍵形成HOMO能量升高η²-配合物INT15，進而促進與亞胺或活性酮發(fā)生α-區(qū)域選擇性的MBH反應 (Scheme 5a)。而通過微調反應條件可使Pd(0)高區(qū)域選擇性地與α,β-雙鍵形成η²-配合物INT16，通過反饋作用使δ-碳由親電性翻轉為親核性，從而與親電試劑發(fā)生區(qū)域化學翻轉的MBH反應 (Scheme 5b)。更為重要的是，缺電1,3-二烯46可由γ,δ-烯烴45在相同反應條件下經(jīng)原位氧化脫氫制備，這進一步增加了反應的經(jīng)濟性和高效性。

Scheme 5. Asymmetric and Divergent Multicomponent Reaction of 1,3-Enynes via Pd(0) Catalysis

4.2 Pd(0)活化2,4-二烯酸  Pd(0)-π-Lewis堿的電中性催化特性和廣泛的基團兼容性，使得我們能直接將2,4-二烯酸用作碳-親核試劑，這是傳統(tǒng)的σ-Lewis堿催化無法實現(xiàn)的。如Scheme 6a所示，Pd₂(dba)₃/L16與2,4-二烯酸形成的HOMO能量升高的η²-配合物E-INT17可經(jīng)外球模型進攻靛紅亞胺，在此過渡態(tài)E-TS9中游離的羧基不僅可活化亞胺，而且固定了反應的α-區(qū)域選擇性。所得烯丙基鈀中間體E-INT18經(jīng)E-TS10直接發(fā)生脫羧，以良好的收率和對映選擇性生成熱力學穩(wěn)定的單一異構體(E,E)-二烯基化產(chǎn)物51。而當使用Pd₂(dba)₃/L14催化體系時，所形成的η²-配合物Z-INT17則經(jīng)內球模型進攻靛紅亞胺 (Z-TS9)生成五元環(huán)鈀物種Z-INT18，其后異構為羧基配合物Z-INT19，再經(jīng)過渡態(tài)Z-TS10脫羧以優(yōu)異的對映選擇性和Z-選擇性生成 (Z,E)-二烯基化產(chǎn)物52。

醛亞胺2也適用該Pd(0)催化配體控制的立體多樣性合成。采用配體L17和L10能高效、高立體選擇性地分別生成產(chǎn)物 (E,E)-53和(Z,E)-54 (Scheme 6b)。除了脫羧之外，所得π-烯丙基鈀配合物還可以被甲酸還原，再經(jīng)TMSCHN₂甲基化生成對映體純的β-氨基酸酯55。β-氨基酯55a經(jīng)去保護/分子內酰胺化/Ullmann偶聯(lián)可以轉化為對映體純的β-內酰胺57，其為降膽固醇藥物依折麥布的關鍵中間體 (Scheme 6c)。

Scheme 6. Pd(0)-Catalyzed Divergent Assemblies of (E,E)?Dienoic Acids and Imines via Ligand-Control

4.3 Pd(0)活化環(huán)狀二烯酮 環(huán)戊二烯酮，尤其是無取代的環(huán)戊二烯酮，因易于二聚化而需原位生成且主要被用于與親雙烯體進行Diels–Alder (DA)反應。利用Pd(0)-π-Lewis堿催化特性，我們實現(xiàn)了環(huán)戊二烯酮的系列不對稱極性翻轉反應。4-OBoc-2-環(huán)戊烯酮在Pd(0)催化下經(jīng)過氧化加成、去質子化、異構化歷程原位形成η²-Pd(0)-環(huán)戊二烯酮中間體INT23。在INT23中Pd(0)表現(xiàn)出π-Lewis堿的特性，通過反饋作用使得環(huán)戊二烯酮HOMO能量升高，從而成功將缺電環(huán)戊二烯酮極性反轉成為親核性的2π合成單元。INT23不僅可與多類缺電二烯進行DA反應 (Scheme 7a)，還可與水楊醛亞胺或硝基烯烴發(fā)生加成/Tsuji–Trost串聯(lián)反應 (Scheme 7b and c)，甚至可與C,N-偶氮甲堿亞胺發(fā)生反電子需求的偶極環(huán)加成反應。而且通過配體的改變，可調控反應的非對映選擇性 (Scheme 7d)。噻吩1,1-二氧化物和?酮也可被Pd(0)-π-Lewis堿HOMO活化而發(fā)生多種反應 (Scheme 7e)。

Scheme 7. Pd(0)-Catalyzed Divergent Reactions of in situ Generated Cyclopentadienones

5.Pd(0)-π-Lewis堿HOMO活化不飽和羰基相連的雜環(huán)化合物

Pd(0)-π-Lewis還可用于HOMO活化缺電芳烴。Pd(0)/L26與缺電烯(炔)基配位后可增強相連吲哚的親核性，進而促進鈍化吲哚81與亞胺2的不對稱Friedel–Crafts (FC)反應。采用Pd(0)/L27催化體系可通過類似的HOMO活化策略實現(xiàn)2-烯酮基吡咯83與亞胺2更具挑戰(zhàn)性的遠程FC反應，盡管反應位點遠離配位位點，但依然能獲得優(yōu)異的對映選擇性 (Scheme 8a)。炔基與Pd(0)配位后，也可通過反饋作用提高吲哚底物85的親核性，進而與α-氰基查爾酮79發(fā)生FC烷基化/分子內Michael加成串聯(lián)反應，以優(yōu)異的立體選擇性高效地生成 (3 + 2)環(huán)化產(chǎn)物86。在相同催化條件下，α￠-三氟甲基烯酮與底物85發(fā)生FC反應后，會經(jīng)O-Michael加成生成 (4 + 3)環(huán)化產(chǎn)物87 (Scheme 8b)。

Scheme 8. Pd(0)-HOMO Activation of Unsaturated Carbonyls-Tethered Heteroarenes for Asymmetric FC Alkylation

6.總結與展望

通過詳細的理論計算和對照實驗，作者闡明了π-Lewis堿催化的基本理論并發(fā)現(xiàn)零價鈀Pd(0)可以作為新穎高效的π-Lewis堿催化劑。具體來講，Pd(0)與1,3-二烯中的一個雙鍵形成η²配合物，通過反饋作用提升另一未配位雙鍵的電子云密度，進而與多種親電試劑，如亞胺、活性羰基化合物等發(fā)生插烯加成反應。所生成的π-烯丙基鈀中間體可經(jīng)β-氫消除生成二烯基化產(chǎn)物，也可經(jīng)分子內或分子間Tsuji–Trost等反應，生成雙官能團化產(chǎn)物。

這種新型的Pd(0)-π-Lewis堿催化具有良好的基團兼容性和廣泛的底物適用性。除中性1,3-二烯外，1,3-烯炔、缺電1,3-二烯、缺電烯(炔)相連的雜環(huán)化合物等都可被Pd(0)活化，使HOMO能量升高，進而發(fā)生多種不對稱轉化。通過配體、添加劑和其它反應參數(shù)的變化，可實現(xiàn)化學、區(qū)域和立體選擇性的調控，從相同或相似的底物快速地合成多樣性的產(chǎn)物，從而為先導化合物的發(fā)現(xiàn)提供豐富的物質基礎。更為重要的是，通過合理的底物設計，可將鈀介導的多種經(jīng)典反應途徑與新發(fā)展的π-Lewis堿催化策略結合，實現(xiàn)自動串聯(lián)催化，從簡單的底物經(jīng)過一鍋反應運用單一的鈀催化劑高效綠色地合成復雜的產(chǎn)物，極大地突出了Pd(0)-π-Lewis堿催化的優(yōu)效性。

盡管在Pd(0)-π?Lewis堿催化方面已經(jīng)取得了良好的進展，以下方面可能仍有廣闊的空間值得探索。

6.1 底物適用范圍拓展與機理探究

Pd(0)-π-Lewis堿可活化多種不飽和體系，進而與亞胺、羰基和Michael受體發(fā)生插烯加成反應。對其他親電試劑，如質子、鹵離子等的拓展仍值得期待。此外，采用更多不同的偶聯(lián)試劑捕獲第一步插烯加成后形成的Pd(II)物種，也有待探索。多不飽和體系、親電試劑和偶聯(lián)試劑的合理組合，尤其是以多組分反應的形式，將顯著豐富產(chǎn)物的結構多樣性和復雜性。除了以插烯模式活化共軛體系外，利用π-Lewis堿活化更多類型的多不飽和底物，如烯烴和炔烴也有待探索。

6.2 發(fā)展自動串聯(lián)催化反應

自動串聯(lián)催化是一種更加高效和綠色的合成策略，可以由簡單的底物快速構建高附加值產(chǎn)品，具有更好的經(jīng)濟性和可持續(xù)性。利用鈀的多重催化特性，通過合理的底物和反應設計，可實現(xiàn)更多包含π-Lewis堿活化的自動串聯(lián)反應。

6.3 發(fā)展更多金屬π-Lewis堿催化劑

從理論上講，低價金屬與烯烴配位時π-反饋作用較強而σ-給予作用較弱時，就有望作為π-Lewis堿催化劑。探索更多低價金屬，尤其是廉價金屬的π-Lewis堿催化特性，不僅可豐富催化劑庫，還可實現(xiàn)多種不同的轉化。除Pd(0)外，我們目前的探索已表明Ni(0)、Rh(I)、Ir(I)等也具有類似的π-Lewis堿催化特性，但仍需對機制和反應模式開展更加深入的探索。

6.4 與其他催化體系結合

將Pd(0)-π-Lewis堿催化與其他催化體系，如有機催化、光催化、路易斯酸催化等有序結合，可實現(xiàn)單一催化劑無法實現(xiàn)的化學轉化，進一步拓展應用范圍。此外，多重催化可同時調節(jié)不同的立體控制因數(shù)，有利于增加產(chǎn)物結構和立體化學的多樣性和復雜性。