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雜芳烴是生物活性分子中普遍存在的結構骨架，其比它們的芳烴對應物具有更好的物理性質。特別是，半飽和雜芳烴具有更好的溶解度和較多的sp³碳骨架，這可以有效提高分子的結合親和力和特異性。然而，由于目前合成方法的限制，此類結構骨架仍然很少見。事實上，目前半飽和雜環化合物大多是通過非模塊化的合成方法艱難地制備出來的，這就降低了產率并限制了其化學多樣性。最近，美國普林斯頓大學默克催化中心David W. C. MacMillan課題組發展了一種簡單的、模塊化的雙自由基偶聯-關環方法來高效構建半飽和環體系。該轉化將金屬光氧化還原C(sp²)-C(sp³)交叉偶聯與分子內Minisci型自由基環化相結合，快速構建了統方法難以合成的多種螺環、橋環和取代的飽和環（Fig. 1）。下載化學加APP到你手機，收獲更多商業合作機會。

（圖片來源：Nature）

作者設想此偶聯-關環反應可能通過Extended Data Fig. 1所示的機理進行。1）金屬光氧化還原偶聯：在光照之前，M1被NHC試劑1原位活化得到中間體M2。在光照下，銥光催化劑M3吸收一個光子，得到激發的三線態中間體M4，其隨后氧化M2得到還原的銥絡合物M5。M2被氧化后可以發生去質子化和β-斷裂，并釋放烷基自由基M6。同時，Ni⁰絡合物M7與雜芳基溴M8發生氧化加成得到芳基Ni^II物種M9。此鎳物種（M9）隨后迅速捕獲自由基中間體M6，生成烷基芳基Ni^III絡合物M10，并經歷還原消除得到關鍵的烷基吡啶中間體M11和Ni^I絡合物M12。最后，M12和M5通過單電子轉移完成了兩個催化循環。2）光氧化還原Minisci環化：當使用二醇作為反應試劑時，中間體（羥烷基）吡啶被額外的NHC（1）活化，形成活性中間體M13。當使用溴醇作為反應試劑時，需要將三(三甲基硅基)硅烷（M14）加入到反應混合物。在光照時，M3再次被激發并氧化M13或M14。與上一反應階段類似，M14釋放出烷基自由基M16。對于溴醇參與的反應，M16還可以通過M14的鹵原子轉移(XAT)生成。由于使用氯化鋅作為Lewis酸，可以促進Minisci環化，最終通過氧化得到產物M18。此外，Ir^II物種M5可以通過單電子氧化得到M3。

隨后，作者通過對反應條件進行篩選。當使用溴醇為雙自由基前體時，最優條件為：雜芳基溴（1 equiv），溴醇（1.4 equiv），NHC（1.4 equiv），吡啶（1.4 equiv），Ir光催化劑（1.5 mol%），NiBr₂?dtbbpy（5-10 mol%），2,2,6,6-四甲基哌啶（1.4 equiv），在MTBE/DMA (1:1, 0.05 M)中，藍光照射下反應2小時。隨后加入 (TMS)₃SiH（1.0 equiv），ZnCl₂（5 equiv），在MTBE/DMA/MeCN (1:1:4, 0.017 M)中，空氣氛圍下藍光照射下反應12小時。當使用二醇為雙自由基前體時，最優條件為：雜芳基鹵（1.0 equiv），二醇（1.0 equiv），NHC（1.2-1.3 equiv），吡啶（1.2-1.3 equiv），Ir光催化劑（1.5 mol%），NiBr₂?dtbbpy（8 mol%），quinuclidine（1.75 equiv），在MTBE/THF (1:1, 0.05 M)中，藍光照射下反應5小時。隨后加入NHC（1.6 equiv），吡啶（1.6 equiv），Ir光催化劑（1.5 mol%），quinuclidine（3.0 equiv），ZnCl₂（2.5 equiv），KClO₃（2.0 equiv），在MTBE/DMA (1:1, 0.05 M)中，藍光照射下反應6小時。

（圖片來源：Nature）

在發展了一鍋自由基環化反應的最優條件后，作者對這兩種反應的底物范圍進行了考察。當以N-Boc-(S)-2-氨基-4-溴丁醇2為溴醇底物，N-Boc-反式-4-羥基-l-脯氨醇3為二醇底物時，一系列不同結構以及不同電性的雜環均可成功實現環化，以34-75%的產率得到相應的環化產物4-23（Fig. 2）。其中包括吡啶、喹啉、嘧啶、吡嗪、吲哚、苯并噻吩、噻唑等雜環均可兼容。值得注意的是，作者利用此方法所合成出的分子骨架在文獻中很少報道，并且難以用其它方法來合成。其中結構相似的并環或橋環體系通常需要半選擇性的氫化或多步雜環合成才可構建，由此突顯出此策略的優勢。

接下來，作者考察了雙功能自由基前體的兼容性（Fig. 3）。高興的是，一系列不同取代的溴醇均可作為環化試劑，以62-74%的產率得到相應的環化產物24-27，ent-4。值得注意的是，使用溴醇2的S-對映體反應可以得到含胺的對映體產物ent-4 (64%，每步80%)，且立體化學完全保留（96% ee）。此外，不同取代的二醇同樣可以經歷區域選擇性環化，以21-65%的產率得到相應的環化產物24, 25, 29-40。重要的是，通過改變官能團的活化順序，可以使用相同的底物組合生成不同的區域異構體產物。即首先對溴醇2進行脫溴交叉偶聯，隨后進行脫氧自由基環化以完全的區域控制得到7-氨基四氫喹啉產物28（28%，每步收率為52%）。此外，同樣的策略同樣可以適用于其它溴醇底物。值得注意的是，利用此策略可以分別實現五元、六元、七元雜環，雙環雜環以及螺環的構建。

最后，作者考察了復雜藥物分子在此環化反應中的兼容性（Fig. 4）。實驗結果表明，包括治療囊性纖維化的Lumacaftor半飽和類似物41（40%）、除草劑Haloxyfop P類似物42（31%）以及噻吩X13 43（51%）均可通過此過程實現合成（Fig. 4a）。為了進一步證明該反應的合成價值，作者利用此策略，采用一鍋三步的方式制備了抗癌劑Amsacrine 44的部分飽和類似物45（24%）和46（15%）（Fig. 4b）。