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在有機分子中引入可追蹤的同位素在化學、生物學和材料科學中有著重要的應用。特別是¹⁵N標記，其可以在含氮化合物中誘導偶極核磁共振活性，從而使各種強大的分析技術(shù)得以利用（Figure 1A）。鑒于氮雜環(huán)在功能分子尤其是藥物中的普遍存在，以及同位素標記在生物分子核磁共振、結(jié)構(gòu)分析、體內(nèi)代謝組學、機理闡明、溶液態(tài)力學、自旋超極化等應用中的重要意義（Figure 1B），發(fā)展一種直接的氮雜芳烴同位素標記方法是非常有價值的。

近年來，骨架編輯領(lǐng)域一直在迅速發(fā)展（Figure 1C）。而直接通過原子交換而不改變其結(jié)構(gòu)形態(tài)的方法仍然很少，盡管不斷有實現(xiàn)這一目標的報道出現(xiàn)（Figure 1D,E）。2023年，Levin課題組發(fā)展了一種由二乙烯基二溴前體實現(xiàn)¹³C標記苯酚的簡單合成方法（Figure 1F）。最近，美國猶他大學Matthew S. Sigman, 美國默克公司Charles S. Yeung和美國加州大學伯克利分校Richmond Sarpong課題組聯(lián)合發(fā)展了芳香族氮雜環(huán)的¹⁴N→¹⁵N同位素交換方法，在溫和條件下以較高的產(chǎn)率和同位素標記率得到相應的¹⁵N標記氮雜環(huán)產(chǎn)物。下載化學加APP到你手機，收獲更多商業(yè)合作機會。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

利用作者之前發(fā)展的形式碳原子刪除策略，可以將嘧啶轉(zhuǎn)化為吡唑（Figure 2A），作者認為N-三氟甲磺酰化的嘧啶環(huán)與氨基丙二酸酯親核試劑反應時，會經(jīng)歷親核試劑的加成、開環(huán)和閉環(huán)，以實現(xiàn)形式上的氮原子刪除，從而得到3（Figure 2B）。然而，實際反應結(jié)果卻得到了N-丙二酰基葉利德產(chǎn)物4，且產(chǎn)物結(jié)構(gòu)通過X-射線單晶衍射得到了證實。作者認為可能是由于丙二烯基片段的C-H酸性較高所引起的。而當作者利用天冬氨酸二酯代替氨基丙二酸酯時（Figure 2C），仍可以以高達99%的產(chǎn)率得到6。此類親核試劑也為N-烷基中間體的脫烷基化創(chuàng)造了條件（這在類似的吡啶體系中是史無前例的），從而得到一個交換了氮原子的嘧啶環(huán)（Figure 2D）。

首先，作者對反應條件進行了優(yōu)化（Table 1）（Figure 3A）。當使用嘧啶（1.0 equiv），Tf₂O （1.2 equiv），在DCE中室溫反應5分鐘后，加入天冬氨酸二甲酯（1.5 equiv），2-溴吡啶（2.0 equiv），在DCE中室溫反應20分鐘可以以99%的核磁產(chǎn)率得到相應的氮原子交換產(chǎn)物。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在得到了最優(yōu)反應條件后，作者對此轉(zhuǎn)化的底物范圍進行了探索（Figure 3）。實驗結(jié)果表明包括4-取代嘧啶（Figure 3B）、5-取代嘧啶（Figure 3C）以及多取代嘧啶（Figure 3D）在內(nèi)的一系列底物均可順利兼容，以30-100%的產(chǎn)率得到相應的¹⁵N標記產(chǎn)物18-33。值得注意的是，一系列復雜的或具有生物活性嘧啶類化合物同樣可以順利實現(xiàn)¹⁴N→¹⁵N同位素交換，以34-80%的產(chǎn)率得到相應的¹⁵N標記產(chǎn)物34-38（Figure 3E）。此外，嘧啶環(huán)所固有的低親核性經(jīng)常導致分子上的其他更活躍的位點發(fā)生競爭性三氟甲磺酰基化，從而阻止所需的反應發(fā)生或誘導副反應發(fā)生。相對于C5-芳基取代的嘧啶，4-芳基嘧啶底物在雜環(huán)氮原子上具有更大的HOMO系數(shù)，表明其親核性增強。事實上，5-芳基嘧啶底物的HOMOs在雜環(huán)氮原子上的定位效應極小（Figure 3F）。5-芳基嘧啶的N-三氟甲磺酰基衍生物在雜環(huán)碳原子上也具有更大的LUMO特征，并且在這些位點上的空間位阻更小，這表明雙親核試劑加成的可能性更高（Figure 3G）。這些數(shù)據(jù)分別由中性和三氟甲磺酰化物種的氮原子和碳原子的Fukui親核性和親電性指數(shù)所證實（Figure 3H）。

高興的是，除了嘧啶之外，吡啶也可以實現(xiàn)此類轉(zhuǎn)化，得到相應的¹⁵N標記吡啶產(chǎn)物（Figure 4）。雖然該反應在室溫下是成功的，但在-78 ^oC下進行可以顯著提高反應效率（Figure 4A），以61-100%的產(chǎn)率得到相應的¹⁴N→¹⁵N同位素交換吡啶產(chǎn)物39-51（Figure 4B）。此外，一系列含有吡啶雜環(huán)的復雜分子和生物活性分子（tradipitant, etoricoxib, noretoricoxib, etofibrate, nifenazone）均可順利實現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以66-99%的產(chǎn)率得到相應的¹⁵N標記吡啶產(chǎn)物（Figure 4C）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在實現(xiàn)氮原子交換后，使用溫和的酸洗來去除未反應的起始原料則可分離出具有高同位素標記純度的吡啶產(chǎn)物（Figure 5）。例如，對于底物43’, 45’和59’，可以利用此方法可以有效的提高同位素標記純度。最后，為了闡明中等同位素標記率和高同位素標記率的底物結(jié)構(gòu)特征，作者進行了DFT計算。計算結(jié)果表明隨著N-C6距離的增加，氮原子變得更親核，從而更有效地進行三氟甲磺酰化。此外，更長的N-C6鍵也表明氮的空間位阻降低，可進一步促進三氟甲磺酰化。

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