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非連續手性片段廣泛存在于天然產物、手性藥物和生物活性分子中。然而，目前的不對稱催化方法主要集中在單一手性單元或者連續手性單元的構建，對于含非連續手性單元的分子骨架的高效不對稱合成卻鮮有報道。一般而言，手性催化劑（電子效應、空間效應和次級相互作用等）對手性中心的誘導作用隨著距離變遠而迅速減弱，手性催化劑往往需要更加復雜的手性骨架、立體、電子和誘導效應來同時控制兩個非連續的手性中心。因此，隨著兩個手性中心之間的距離變大，催化劑雙手性誘導的難度就會顯著地提升。時至今日，對于含間隔超過3個碳原子的非連續手性中心的分子骨架（1,n-非連續手性中心，n≥5）的一步不對稱催化合成尚未報道。近年來，雙金屬協同催化策略在反應活性和立體選擇性方面表現出獨特的優勢，成功實現了一系列連續雙手性片段的高效精準構建，并進一步拓展到部分具有特殊結構的1,3-和1,4-非連續雙手性片段的立體發散性合成（圖1a）。基于雙金屬協同催化機制，將催化劑遷移接力新策略用于第二個遠程手性中心的立體控制是一種理論可行的不對稱構建遠程非連續手性中心的催化合成策略。首先，含有接力單元的底物與第一種手性金屬催化劑絡合，催化劑靠近第一個手性位點并形成多種可以相互轉化的手性中間體；隨后，手性金屬催化劑依賴于位阻或者熱力學驅動通過接力單元向遠離第一個手性位點的方向遷移；最后，與第二種手性金屬催化劑控制的親核試劑結合，即可得到含遠程非連續手性中心的分子骨架（圖1b）。張萬斌團隊長期致力于雙金屬協同催化體系的開發并成功用于多種連續手性中心的立體發散性合成（J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 11093; J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 9819; J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 2080; J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 8097; CCS Chem. 2021, 4, 1720; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 12622; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 24941; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202203448; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202210086; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202218146; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202305680; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202313838; CCS Chem. 2024, DOI: 10.31635/ccschem.024.202303749.），并與麻生明院士團隊合作，利用雙手性金屬協同催化體系開展了聯烯化合物的不對稱催化合成研究（Chin. J. Chem. 2021, 39, 1958; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 12622; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202218146; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202305680）。近日，上海交通大學張萬斌團隊與上海有機所麻生明院士團隊結合碳碳雙鍵接力策略和雙金屬協同催化策略，成功實現了含1,5-非連續聯烯軸手性與碳中心手性的分子骨架的不對稱催化合成。此外，通過任意組合Pd/Cu協同催化體系中兩種催化劑配體的構型，該催化體系即可實現含1,5-非連續手性中心的手性聯烯的立體發散性合成（圖1c）。下載化學加APP到你手機，收獲更多商業合作機會。

圖1 基于C=C接力策略的Pd/Cu協同催化1,5-雙手性誘導模型

基于雙金屬協同催化的雙手性誘導機制，從相同的底物出發，僅僅通過改變催化劑配體的構型即可獲得含1,5-非連續手性中心的手性聯烯化合物3aa的全部四種立體異構體，且反應具有良好的產率（76%-92%）和優秀的非對映選擇性和對映選擇性（10:1-14:1 dr和98%->99% ee）（圖2，左側）。此外，通過使用鏈狀亞胺酯4作為親核試劑前體，作者也成功實現了含有遠程軸手性聯烯單元的手性氨基酸衍生物5的立體發散性合成（圖2，右側）。

圖2 立體發散性合成

在最優反應條件下，一系列含遠程碳中心手性單元的手性聯烯產物[(R_a,S)-3aa-3da和(S_a,S)-3aa-3da]以較高的收率合成，且具有優秀的立體選擇性（圖3）。值得注意的是，反應以非對映發散的形式進行，各組非對映異構體之間沒有表現出明顯的產率或者選擇性上的差異，很好地展示了該Pd/Cu協同催化體系對于優勢構型產物和非優勢構型產物都具有很好的兼容性。此外，針對具有較小位阻的一級烷基取代的三烯底物（1e-1g），反應仍能以中等的收率以及良好至優秀的立體選擇性獲得相對應的期望產物[(R_a,S)-3ea-3ga和(S_a,S)-3ea-3ga]。當存在額外手性元素時[(S)-1i]，該催化體系依舊保持了較高的手性誘導能力，得到的兩個異構體之間沒有表現出明顯的產率與立體選擇性上的差異[(S,R_a,S)-3ia和(S,S_a,S)-3ia]。此外，當使用大位阻叔丁基取代的三烯1h作為底物時，通過細微的條件優化，反應可以以79%的產率、大于20:1的dr值以及大于99%的ee值得到含1,5-非連續手性中心的手性聯烯化合物(R_a,S)-3hc。以此優化后的條件對親核試劑開展適用性研究，大部分反應都能以94%以上的產率、大于20:1的dr值以及大于99%的ee值取得期望的產物[(R_a,S)-3hd-3hk和(S_a,S)-3hd-hk]，展現了Pd/Cu協同催化的1,5-雙手性誘導模型優秀的雙手性控制能力。

圖3 底物適用性研究

隨后，通過對氧化加成過程以及親核取代過程的理論計算，作者發現反應的最佳路徑與傳統烯丙基取代反應機理有著較大的區別（圖4）：a，通過比較各種氧化加成路徑的能壘，經由Pd-烯絡合物Int-1c的1,5-氧化加成過程具有最低的反應能壘[(R_a)-TS-1c，17.31 kcal/mol]，生成中間體(R_a)-C^1,2,3-η³-Int-2c；b，通過比較各種親核取代路徑的能壘，經由中間體C^3,4,5-η³-Int-2a的共軛親核取代過程具有最低的反應能壘[TS-2a，7.88 kcal/mol]。

圖4 氧化加成過程以及親核取代過程的理論計算研究

為了驗證1,5-氧化加成機理，作者將溴代二烯(Z)-6和(E)-6以及聯烯醋酸酯(R_a)-7和(S_a)-7分別投入到反應體系中，結果顯示溴代二烯6完全不參與反應，而聯烯醋酸酯7得到了相應的產物（圖5）。由于兩類底物與Pd催化劑氧化加成后理論上產生幾乎相同的烯丙基鈀中間體，上述結果證明了氧化加成過程對反應活性具有重要的影響。結合三烯1h在相同條件下的反應結果[圖3，(R_a,S)-3ha]，該控制實驗證明了末端雙鍵在該反應的氧化加成過程起到了至關重要的作用，證實了1,5-氧化加成過程的合理性。

圖5 涉及氧化加成過程的機理實驗研究

基于以上結果，合理的催化循環如下：a，原位產生的活性0價Pd催化劑優先與三烯底物1h的末端雙鍵配位，進而發生1,5-氧化加成過程，生成含有軸手性聯烯片段的烯丙基鈀中間體(R_a)-C^1,2,3-η³-Int-2c；b，相對穩定的(R_a)-C^1,2,3-η³-Int-2c中的Pd物種向著大位阻的叔丁基取代基遷移，生成熱力學不穩定的C^1,2,3-η³-Int-2a；c，最后，由Cu催化劑、親核試劑前體以及堿共同產生的活性親核物種Nu以共軛親核取代的方式進攻中間體C^1,2,3-η³-Int-2a，生成期望的目標產物(R_a,S)-3hc。

圖6 推測的機理