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含芐位手性中心的骨架廣泛存在于天然產物以及生物活性分子中。因此，開發一種簡單又高效的方法實現芐位手性中心的構建具有重要的意義，也引起了有機合成化學家的極大研究興趣。過渡金屬催化的二級芐基底物的不對稱芐基取代反應是構建芐位手性中心最為直接與有效的方法之一。在過渡金屬催化的不對稱芐基取代反應中，η³-芐基金屬中間體的形成涉及去芳構化過程，需要克服較高的反應能壘，導致該反應發展嚴重滯后。更具有挑戰性的是，二級芐基底物的不對芐基取代反應還面臨著β-H消除副反應和手性控制難等問題，目前還沒有行之有效的解決方法。上海交通大學張萬斌課題組長期深耕于雙金屬催化體系的開發（J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 11093; J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 9819; J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 2080; J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 8097; J. Am. Chem. Soc. 2021,143, 12622; Angew. Chem. Int. Ed. 2021,60, 24941; CCS Chem. 2021, 4, 1720; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202218146; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202313838），成功應用于不對稱烯丙基取代反應與聯烯取代反應中，解決了連續手性中心與非連續手性中心立體控制難的痛點。近來，雙手性金屬協同催化在調控反應活性與實現手性中心精準構建方面提供了有效的策略（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202210086）。在此，作者通過對金屬與手性配體的匹配性與兼容性的精準調控，開發了一個Pd/Cu雙手性金屬協同催化體系，率先實現了立體發散性芐基取代反應，成功克服了外消旋二級芐基底物的β-H消除與芐位手性中心立體控制難的問題。下載化學加APP到你手機，收獲更多商業合作機會。

作者首先選擇了外消旋的1-(2-萘基)乙基碳酸甲酯1a與醛亞胺甲酯2a為模板底物對反應的條件進行了篩選（圖1a），實驗發現，以軸手性的雙膦配體(S)-MeO-BIPHEP作為金屬鈀鹽的配體，二茂鐵噁唑啉配體L1作為金屬銅鹽的手性配體，碳酸鉀為堿，THF為溶劑，在50 °C下反應24 h，可以以34%產率，11:1的dr值與99% ee值得到芐基取代的目標產物，但同時伴隨著34%β-H消除的副產物生成。當金屬鈀鹽的抗衡陽離子使用非配位型的BF₄負離子時，可以將目標產物產率提高至84%，同時目標產物的立體選擇性基本保持不變，且β-H消除的副產物基本得到了抑制（圖1b），說明非配位型的抗衡陰離子對調控反應選擇性也起到了至關重要的作用。進一步優化發現，當以2-甲氧基乙酸根作為芐基底物的離去基團時，反應可以以82%產率，>20:1 dr值與>99% ee值得到目標產物（圖1c）。

圖1. Pd/Cu雙金屬催化體系反應條件的篩選

在此條件下，從相同起始原料出發，作者僅僅通過改變手性Pd催化劑與手性銅催化劑構型的組合方式，就可以方便的實現目標產物所有四個立體異構體的精準合成，即產物的立體發散性合成（圖2）。

圖2. 產物的立體發散性合成

在最優條件下，作者首先研究了外消旋二級芐基醋酸酯的底物范圍，發現萘環上含有供電子基團與吸電子基團的底物都可以兼容該反應體系，以中等至優秀的產率和優異的dr值與ee值給出相應的目標產物（3b-3f）。同時，含有多環芳烴或者雜環芳烴的底物，如蒽、菲、苯并噻吩、吲哚、喹啉、喹喔啉和苯并吡唑均可參與反應，以37-83%的產率和高的對映與非對映選擇性得到相應的目標產物（3g-3n）。值得注意的是，作者對于單環芳烴的反應活性進行了研究，并且發現噻吩、吡咯、噻唑和噁唑均能以中等的收率和優秀的對映選擇性獲得產物（3o-3s）。而對于簡單的苯環類底物，在該Pd／Cu體系下只能以35%的產率獲得外消旋的產物（3t）。而對于芐位含有不同烷基取代的1-(2-萘基)烷基醋酸酯底物也能順利地參與反應，以中等的產率和高的對映與非對映選擇性獲得產物（3u-3y）。另外，部分由藥物分子和天然產物衍生而來的二級芐基酯底物也能兼容該反應體系（3z-3aaa）。

對于親核試劑的范圍進行考察，發現一系列從天然和非天然氨基酸中衍生而來的醛亞胺甲酯均可以順利地參與反應，以中等到優異的產率和高的對映與非對映選擇性給出相應的芐基取代產物（3ab-3an）。值得注意的是，醛亞胺酰胺2d也能與此體系兼容，并以73%的收率，>20:1的dr值和98%的ee值給出產物3ad。其中，含有不同官能團取代的親核試劑，如硫醚基、烯基、炔基、酯基與烷氧基等（3ai-3an），都可以很好的兼容該反應體系，以中等以上產率與高的立體選擇性獲得相應的目標產物。此外，以環狀酮亞胺甲酯作為親核試劑，反應也能以72%產率，11:1的dr值與>99% ee值得到產物（3ao）。

圖3. 底物范圍

為了檢驗該方法的實用性，作者隨后將該反應放大至克級規模，發現標準反應仍然能以73%收率得到目標產物(S,R)-3a且對映和非對映選擇性均保持不變（圖4）。此外，該目標產物也可以進行一系列不同的官能團轉化，得到不同類型的骨架分子。例如，產物中的酯基通過LiAlH₄的還原可以轉化為β-氨基醇（5a），后者在Boc₂O和DMAP的作用下可以進一步地轉化為噁唑烷酮（6a）；產物中的氨基可以與氨基酸或者羧酸進行縮合，轉化二肽或者酰胺類化合物；也可以進行環化反應得到硫代乙內酰胺與四氫異喹啉，且產物的對映與非對映選擇性基本維持不變（圖4）。

圖4. 克級反應與產物的衍生

隨后，為了深入理解該反應的機理，作者進行了一系列動力學實驗研究（圖5）。研究發現，光學純的(R)-1e，(S)-1e和外消旋的(rac)-1e三者都可以順利參與反應，并且最終均能以良好的收率和立體選擇性得到相同產物(S,R)-3a，但(R)-1e的反應速率略快于(S)-1e（圖5a-5b）；此外，光學純的(R)-1e與(S)-1e在反應過程中，其回收的芐基底物的對映選擇性基本保持不變（圖5c）。這些現象表明該反應經歷了一個動態動力學不對稱轉化（DyKAT）過程。

圖5.反應機理研究

為了進一步了解該反應的機理，作者隨后又對整個反應的過程進行了理論計算的研究（圖6）。在之前的文獻報道中，鈀催化劑與芐基底物的氧化加成形成η³-芐基鈀中間體可能存在兩種可能的路徑，一種是類似Tsuji-Trost反應類型（Pathway A），另一種是類似于S_N2取代反應（Pathway B）。DFT計算表明，該反應通過Pathway A形成η³-芐基鈀中間體是更為可行的；且η³-芐基鈀中間體Int1-1和Int1-3之間的轉化可以通過與體系中零價鈀的作用來實現互相轉化(TS2)，這進一步揭示了該反應經歷了一個動態動力學不對稱轉化（DyKAT）過程。

圖6. Pd/Cu雙金屬催化的不對稱芐基取代DFT計算結果