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有機化學的一個關鍵目標是發現能夠從豐富且穩定的起始原料形成新C-C鍵的合成方法。醇是一種富含C(sp³)的天然官能團，在天然和商業來源中普遍存在。兩個醇片段之間的單官能團交叉偶聯將能夠獲得前所未有的化學空間（圖1A）。

圖1. 反應設計（圖片來源：Science）

作者最近報道了使用N-雜環卡賓(NHC)鹽對醇進行光氧化還原原位脫氧（Nature, 2021, 598, 451-456）。該平臺已用于激活一種醇結構單元，將其轉化為瞬態烷基自由基，然后能夠與各種配偶體形成新鍵。預計這些NHC試劑可用于同時激活同一燒瓶內的兩個醇砌塊，為高度模塊化的交叉醇偶聯提供基礎。此外，無論醇取代模式如何，NHC-醇加合物都會快速淬滅光催化劑的激發態，這防止了一種偶聯配偶體相對于另一種偶聯配偶體的優先消耗。盡管如此，反應途徑將通過兩種不同自由基的中介進行，這種情況通常會導致重組和歧化產物的復雜混合物。下載化學加APP到你手機，收獲更多商業合作機會。    

為了應對這一挑戰，作者試圖利用過渡金屬在空間基礎上穩定和區分烷基自由基的能力。金屬-烷基鍵的強度隨著烷基取代度的增加而降低。這種特性導致“自由基分選”效應，其中兩個自由基中取代程度較低的被選擇性捕獲，從而形成更穩定的金屬-烷基絡合物。此外，合適的金屬催化劑不僅具有分選自由基的潛力，而且還可以通過雙分子均裂取代（S_H2）介導C(sp³)-C(sp³)鍵的形成。自由基分選和S_H2的結合可以成功介導兩個瞬時烷基自由基之間的交叉選擇性C(sp³)-C(sp³)偶聯（圖1B）。 

反應機制如圖2所示。兩種醇將與苯并噁唑鎓1 (NHC-1)預混合，同時在單個反應容器中形成兩種 NHC-醇加合物。隨后任一加合物與合適光催化劑的激發態結合將導致通過氧化-去質子化和β-斷裂形成相應的烷基自由基。溫和的氧化劑可以快速轉變還原的光催化劑，使其恢復到Ir(III)基態并引發第二次光氧化，產生替代的烷基自由基。一旦形成，烷基自由基將通過合適的金屬催化劑進行分類，并隨后進行C(sp³)-C(sp³)交叉偶聯。    

圖2. 可能的反應機制（圖片來源：Science）

首先，作者將優化的重點放在仲（2°）醇與甲醇的交叉偶聯上。只需在弱堿性條件下將兩種醇底物與NHC鹽1混合，然后直接添加原位生成的S_H2催化劑 Tp*Ni(acac)、Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbbpy) PF₆、奎寧丁、過氧化苯甲酰和二甲基亞砜 (DMSO)在藍色發光二極管(LED)照射1小時后產生高產率的甲基化產物。自由基分選機制是有效的，與隨機自由基-自由基重組相比，使得兩個瞬時烷基自由基能夠以更高的效率結合。在本文的轉化中，不需要吡啶鎓鹽過濾，這可簡化反應裝置，其中醇在單個反應燒瓶中被活化、脫氧和交叉偶聯。至關重要的是，無需采取任何預防措施來排除空氣或水分即可保持反應效率，這一功能突出了該方案的穩健性和用戶友好性。本文的交叉醇偶聯通常僅需要1.0至1.5當量的甲醇即可實現高產率。

有了最佳反應條件，作者探索這種與甲醇的交叉醇偶聯的范圍（圖 3）。盡管自由基取代模式差異很小，但伯醇可以與甲醇有效交叉偶聯，產生甲基化產物 2（產率 51%）和 3（產率 55%）。對于仲醇，多種環系，包括七元、六元、五元和四元飽和雜環，都可以以良好至優異的產率（4-11、55至70%產率）進行甲基化。一系列螺環體系也以良好的產率進行了有效的交叉偶聯（12-15、51%至63%的產率）。此外，通過簡單地將甲醇與CD₃OD 交換，將無環仲醇L-蘇氨酸甲酯直接轉化為非常規的L-纈氨酸-d3，產率 66%，無需使用冗長的從頭合成。此外，高苯甲醇和苯胺環系統附加的醇可以直接甲基化，產率分別為 56% 和 68%（18 和 19）。    

圖3. 和甲醇交叉醇偶聯的底物范圍（圖片來源：Science）

作者使用親電性更強的三氟甲基化NHC活化劑（NHC-CF₃）和2當量的甲醇，對一系列叔醇進行了一組改良后的反應條件。發現可以構建一系列結構多樣的季碳。

存在于四元、五元、六元和七元飽和雜環上的環狀叔醇全部轉化為合成上有用的季甲基化產物，收率優異（21-25和28、40%至71%收率）。此外，帶有叔醇的螺環和雙環體系也可以交叉偶聯，分別以62%的產率(20)和63%的產率(26)產生甲基化產物。與叔醇相鄰的氧雜原子具有良好的耐受性，從而產生良好的季碳形成產率（27，產率57%）。最后，可以通過與甲醇的交叉醇偶聯來構建芳基化季碳，其合成產率（29、34%）。    

圖4. 全碳季碳中心和雜環醇的模塊化構建（圖片來源：Science）

鑒于叔醇可以通過簡單的親核加成與天然親電官能團廣泛獲得，作者意識到有機會通過兩個合成步驟將酮、酯和環氧化物轉化為季碳（圖4）。為此，將一系列酮與結構不同的有機金屬親核試劑反應，將它們轉化為相應的3°醇，這些醇可以參與與甲醇或CD₃OD的交叉醇偶聯，以良好的產率提供季碳30、31和32 （收率分別為 47%、47%和53%）。此外，對環氧化物33和甲酯34進行親核加成，然后將所得叔醇甲基化，以良好的產率提供了季碳產物35和36（產率分別為67%和62%）。    

接下來作者將注意力轉向帶有藥用相關雜環的醇的甲基化。為此，將異噁唑37和吡唑磺酰胺38置于本文的反應條件下，以優異的產率生成了所需的甲基化產物。此外，三唑并哌嗪41、噻唑43、三嗪44和哌嗪47都可以轉化為合成上有用的相應甲基化產物，收率良好（44%至58%收率）。

雜環化合物，如吡啶 42、嘌呤 45 和氮雜吲哚 46，可能對凈氧化、開殼交叉偶聯構成挑戰，因為它們在 Minisci 型反應中傾向于接受自由基。然而，在本文的最佳條件下，帶有所有此類雜環的醇以良好的產率（43％至60％的產率）進行甲基化。此外，從吡啶48和49形成季碳中心，產率分別為 55%和53%。

圖5. 復雜分子應用（圖片來源：Science）

作者還探索了生物活性分子的后期功能化（圖5）。美托洛爾(50)、氯沙坦(51)、VHL E3連接酶結合劑(52)和鹵常酮(53)的甲基化類似物都可以在合成后期合成，具有良好的產率（33%至62%產率），避免了通過多步合成這些類似物所需的時間和資源。

將胸苷與甲醇、CD₃OD和乙醇進行交叉醇偶聯。所需的甲基、CD₃和乙基類似物的產率分別為44% (54)、35% (55) 和 21% (56)。

最后，作者在后期肽修飾的背景下探索了交叉醇偶聯。將色氨酸-亮氨酸-蘇氨酸三肽置于交叉醇甲基化條件下。蘇氨酸側鏈中的仲羥基與甲基的交換將構成氨基酸向纈氨酸殘基的互變。纈氨酸產物57的產率為42%，代表通過一個簡單的合成操作成功地將三肽從W-L-T 編輯為W-L-V。在徹底探索了各種醇和甲醇之間的交叉醇偶聯后，作者接下來探索了通過任意兩種不同取代的醇之間的交叉偶聯形成一般的C(sp³)-C(sp³)鍵。    

圖6. 一般交叉醇偶聯（圖片來源：Science）

在最佳反應條件下，可以輕松實現高度模塊化的C(sp³)-C(sp³)片段偶聯（圖6）。因此，不同環尺寸的 2° 和 1° 醇在合成上具有良好的效率（58-61、32%至51% 產率）。值得注意的是，3°和1°醇之間的交叉醇偶聯導致以模塊化且用戶友好的方式構建季碳。環狀和無環叔醇在一次合成操作中偶聯，以合成有用的收率（62- 68、30%至41%收率）提供全脂肪族季碳產物。    

接下來，作者研究了二醇的迭代功能化作為快速獲得復雜的、富含C(sp³)結構的方法。醇和NHC鹽之間的縮合速率由空間位阻決定（MeOH > 1° > 2° >> 3°）。基于這一趨勢，預計差異取代的二醇將代表交叉偶聯的正交功能手柄。將1°、3° 二醇(69)在與2°醇70相同的燒瓶中進行縮合。發現通過 1° 和 2° 醇的選擇性脫氧，以51%的產率形成了71。在此階段，71中剩余的3°醇可以與CD₃OD或72進行另一輪交叉醇偶聯，分別以55%和57%的產率提供復雜的季碳產物73和74。事實證明，這種迭代功能化的第一步非常穩健，可實現高原料吞吐量并單次產生超過 700 毫克的中間體醇 71。1°、3°二醇的官能團化非常成功，提供了一系列復雜的2°-1°偶聯產物（75-77、45%至52%產率）以及3°-1°偶聯產物（78-80、40%至52%產率）。