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JACS：首例位點選擇性電化學芳烴C?H胺化反應

來源：化學加原創 2024-03-27

導讀：近日，美國西北大學Christian A. Malapit課題組報道了一種高選擇性芳香族C?H鍵的胺化反應。其中，該電化學策略涉及陰極還原生成高度親電的雙陽離子N-中心自由基，該自由基可有效地參與芳香族C-H官能團化與并引導芳香族取代的區域選擇性。氮自由基陽離子?π（nitrogenradical cation?pi）與芳烴的相互作用導致電荷轉移機理，隨后形成芳香族C?N鍵。這種電化學過程以優異的產率和區域選擇性獲得芳基DABCOnium鹽。同時，該反應具有廣泛的底物范圍以及出色的官能團耐受性。此外，利用芳基DABCOnium鹽加成物還可直接合成各種芳基哌嗪。同時，通過光氧化還原催化可將環外芳基C(sp2)?N鍵化學選擇性地斷裂，生成芳基自由基，并可參與芳基C?C和C?P鍵形成。文章鏈接DOI：10.1021/jacs.3c11506.

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

芳香族C?H鍵轉化為C?N鍵具有重要的價值。傳統上，非導向芳香族C?H胺化方法依賴于串聯硝化/還原/烷基化過程，但存在位點選擇性差和底物相容性差等問題。隨后，化學家們還探索了幾種利用過渡金屬催化、化學計量反應試劑以及光催化方法來提高選擇性和擴大底物范圍的替代方法。2013年，Yoshida課題組（J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 5000.）首次報道了一種電化學芳烴C?H胺化反應，涉及通過將芳烴陽極氧化為自由基陽離子，然后與吡啶（作為親核試劑和共溶劑）形成C?N鍵，從而形成芳基吡啶鎓鹽（Figure 1a）。近日，美國西北大學Christian A. Malapit課題組報道了一種通過Selectfluor的直接陰極還原生成一個以氮為中心的雙陽離子自由基，該自由基經歷電荷轉移，隨后與芳烴形成C?N鍵，形成芳基DABCOnium鹽（Figure 1b）。機理研究表明，對不同芳烴的位點選擇性和通用性是通過自由基-陽離子-π相互作用促進電荷轉移機理實現的。此外，芳基DABCOnium鹽可與一系列親核試劑進行反應生成一系列芳基哌嗪衍生物。同時，芳基DABCOnium鹽通過光氧化還原催化策略，還可實現芳基C?C和C?P鍵形成（Figure 1c）。下載化學加APP到你手機，收獲更多商業合作機會。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者認為N?X試劑的陰極還原將生成可用于芳烴C?H胺化的氮中心自由基。因此，作者探索了各種可作為氮自由基陽離子源的N?X試劑（如NFSI、N-氟吡啶鎓鹽和Selectfluors I和II），并以氟苯作為電化學芳烴C?H胺化的模型底物（Figure 2）。研究結果表明，當使用Selectfluor II作為氮自由基陽離子源時，可以98%的收率得到芳基DABCOnium鹽1，p:o:m為23:1:1。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者對底物范圍進行了擴展（Figure 3）。首先，具有不同電性取代的芳烴均可順利反應，獲得相應的產物1-9，收率為52-100%。其中，對于簡單的單取代芳烴，對位是有利的。對于對位同時含有取代基的二取代芳烴，給電子性更強的取代基鄰位C?H鍵優先進行官能團化。對于多芳烴體系，具有較高電子密度的芳烴優先進行官能團化。其次，一系列雜環化合物，如噻吩、吡啶、聯吡啶、三聯吡啶、吲唑和咪唑并吡啶等，均與體系兼容，獲得相應的產物10-15，收率為43-98%。值得注意的是，該策略還可用于一些藥物分子的后期衍生化，如非諾貝特、甲基氟比洛芬、聯苯芐唑以及塞來昔布衍生物，獲得相應的產物16-19，收率為38-86%。此外，在一鍋法中，所得芳基DABCOnium鹽可以很容易地轉化為芳基哌嗪20-24，收率為32-94%。同時，芳基DABCOnium鹽通過光氧化還原催化策略，還可實現芳基C?C和C?P鍵的構建，獲得相應的產物25-31，收率為30-66%。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者對反應機理進行了研究（Figure 4）。首先，通過DFT計算對N-自由基陽離子-π相互作用與HAT過程進行了對比研究（Figure 4a）。計算結果表明，陰極生成N-自由基二價離子配合物后，N-自由基-陽離子?π進行相互作用。DABCO^2+?自由基陽離子中間體（E_interaction（A2））在芳環上不同位置的相互作用能，進一步支持了加成至甲苯的對位。同時，這些能量計算與實驗區域選擇性中觀察到的能量計算相匹配（Figure 4a and 4b）。DFT研究支持N-自由基-π相互作用的中間性，然后形成C?N鍵，與芐基HAT過程的TS能量相比，這是一個更有利的過程（Figure 4a）。為了理解和預測反應的區域選擇性，計算了所選底物的Fukui指數，發現Fukui指數是預測該反應觀察到的區域選擇性的主要參數（Figure 4b）。具體而言，Fukui指數最高的芳烴中的碳會發生C?H鍵胺化。此外，空間效應也可能起作用，如在甲苯中觀察到的那樣，其中獲得了5:1（p:m）的區域選擇性，并且沒有觀察到鄰位胺化產物。

其次，CV實驗結果表明，電化學生成的雙陽離子N-自由基與芳烴之間存在電荷轉移機理（Figure 4c）。KIE實驗結果表明，芳香族C?H鍵的斷裂不是限速步驟（Figure 4d）。通過對三乙胺在反應中的作用研究發現，三乙胺作為堿可將中間體C轉化為芳基DABCOnium產物。同時，三乙胺也可以通過陽極氧化作為犧牲還原劑，促進Selectfluor的還原。在高負載量下的三乙胺（如5當量）進行反應，不產生任何產物，因為三乙胺的陽極氧化完全超過中間體B到C的陽極氧化（Figure 4e）。

基于上述的研究，作者提出了一種合理的催化循環過程（Figure 4f）。首先，Selectfluor進行陰極還原生成N-自由基雙陽離子，其參與了與芳烴的電荷轉移步驟與C?N鍵形成，生成的自由基中間體B。中間體B經陽極氧化后，生成中間體C。在堿（Et₃N）存在下，中間體C可進行去質子化，從而生成芳基DABCOnium產物。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結

美國西北大學Christian A. Malapit課題組首次報道了一種通過陰極產生N-自由基陽離子進行芳香族C?H胺化的還原電化學方法。同時，該反應對對位C?H官能團化具有高到優異的區域選擇性，并且這種區域選擇性由參與芳烴的電荷轉移機理的雙陽離子N-自由基中間體的親電性決定。該反應具有廣泛的底物范圍，在各種N-雜環和藥物的后期官能團化中具有顯著的反應性和選擇性。此外，結合電化學位點選擇性芳香族C?H胺化，該策略證明了芳基DABCOnium鹽的合成效用：作為合成各種芳基哌嗪的前體，以及作為小分子藥物的串聯光催化C?H磷酰化和芳基化中的芳基自由基前體，展示了它們在選擇性芳烴C?H功能化領域的未來發展潛力。

文獻詳情：

Eva Maria Alvarez, Griffin Stewart, Mohammed Ullah, Remy Lalisse, Osvaldo Gutierrez, Christian A. Malapit*. Site-Selective Electrochemical Arene C?H Amination. J. Am. Chem. Soc. 2024, https://doi.org/10.1021/jacs.3c11506

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