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南方科技大學劉心元團隊JACS：銅催化芳香胺的立體匯聚式N-烷基化反應
來源：南方科技大學 2024-03-28
導讀：過渡金屬催化的交叉偶聯反應徹底改變了化學家在實驗室和工業上利用簡單原料構建復雜分子的方式。盡管芳基/烯基鹵代烴的交叉偶聯取得了顯著發展，但通過烷基鹵代烴的交叉偶聯來產生更常見的sp3雜化碳手性中心的研究相對較少。（圖 1A）
在這方面，3d過渡金屬催化劑通過單電子轉移(SET)過程可以將外消旋烷基鹵代烴轉化為前手性的烷基自由基，為實現立體匯聚式轉化提供了理想的反應機制。經典自由基不對稱交叉偶聯反應的催化循環涉及三個基本步驟：轉金屬-單電子轉移-還原消除。親核試劑的適用范圍主要集中于立體位阻小的親核試劑，這是由于親核試劑的立體位阻可能會對經典催化循環中的轉金屬步驟產生顯著影響。因此，設計新反應機理規避轉金屬帶來的困難，從而來擴大親核試劑的適用性范圍是值得研究的一種策略。（圖 1B）除了可以通過轉金屬形成Nu–ML*復合物來實現成鍵之外，外球親核進攻機制是成鍵的另一種可行的途徑，在這種機制中，親核試劑直接進攻過渡金屬復合物II。這種策略可以克服經典機制中親核試劑適用范圍較窄的問題，特別是針對立體位阻大的親核試劑。作者預期，反應可以在無轉金屬的情況下，通過烷基鹵代烴與LMn發生單電子轉移過程，實現反應的啟動。隨后，通過自由基進攻金屬復合物II，實現成鍵過程。然而，在沒有轉金屬的情況下，過渡金屬的還原能力顯著降低，因此采用適當的過渡金屬催化體系，對于單電子轉移過程至關重要。基于銅/陰離子配體催化體系能夠顯著增強銅的還原能力，以及最近團隊已報道使用外球進攻機制成功實現將脂肪胺立體匯聚式N-烷基化反應（Nature 2023, 618, 294）。因此，作者推測強還原性銅催化劑與外球親核進攻機制相結合，可以為更多的立體匯聚式自由基交叉偶聯反應提供一個通用且高效的合成平臺。特別是，該平臺為具有挑戰性的立體位阻大的親核試劑的偶聯提供了實現可能性，從而極大地豐富該領域親核試劑的范圍。（圖 1C）芳香胺與烷基鹵代烴的不對稱交叉偶聯反應是一種直接高效合成手性芳香胺的有效方法。然而，目前關于立體位阻較大的具有鄰位取代基的一級芳香胺的N-烷基化反應目前報道較少。而對于立體位阻大的非環狀二級芳香胺的N-烷基化反應尚未報道。這主要是因為大位阻的芳香胺很難發生轉金屬化過程。因此，作者設想是否能夠通過獨特的外球親核進攻途徑，實現芳香胺的N-烷基化，特別是對于立體位阻大的芳香胺。然而，與脂肪胺相比，芳香胺的N-烷基化是更具挑戰性，因為芳香胺親核性相較于脂肪胺弱。親核性的減弱可能會阻礙通過外球親核進攻途徑影響實現關鍵的C–N鍵構建。（圖 1D）南方科技大學劉心元團隊在使用外球進攻機制成功實現脂肪胺的立體匯聚式N-烷基化反應（Nature 2023, 618, 294）的基礎上，報道了一例以銅/手性陰離子N,N,N-配體作為催化體系，運用外球親核進攻的反應機制，實現了芳香胺的自由基立體匯聚式芳香胺的N-烷基化反應。該策略顯著擴大了親核試劑范圍，使具有不同電性和立體位阻的各種（雜）芳香胺能夠成功發生偶聯。值得一提的是，該方法可以適用于具有挑戰性的大位阻的鄰位取代或2,6-二取代芳香胺，甚至適用于二級非環狀芳香胺，以合成手性三級芳香胺。親電試劑的范圍不僅涵蓋二級烷基鹵代烴，還可以適用于立體位阻大的三級烷基鹵代烴，高效實現兩種大位阻偶聯試劑的偶聯反應。該策略可以模塊化高效合成高附加值手性胺類化合物（>110個實例），并且可以通過簡單的轉化得到各類重要的手性胺骨架，為現有自由基C–N交叉偶聯反應提供了重要的補充策略。（圖 2）作者通過機理實驗的結果，提出了一個合理的反應機理：Cu(I)在手性陰離子配體和堿的共同作用下，首先生成Cu(I)L*復合物。隨后，該復合物與α-鹵代酰胺E發生轉金屬，生成中間體A。接著，中間體A通過單電子轉移過程產生烷基自由基，得到中間體B，并與四元環三價銅中間體C達成動態平衡。隨后，芳香胺N以F或G的方式對三價銅中間體C進行外球親核進攻，然后再與烷基鹵代烴E發生配體交換，從而得到N-烷基化手性產物，同時再生中間體A，完成催化循環。通過KIE實驗表明，芳香胺的去質子化過程并非決速步，從而排除了協同去質子化/外球親核進攻機制的過程D。然而，現階段不能完全排除芳香胺N與中間體C發生配體交換，然后通過H過程進行球內還原消除的可能性。（圖 3）手性芳香胺是有機合成中一類重要的化合物，廣泛存在于天然產物、藥物和農藥等領域，盡管對其需求量日益增多，但現有的合成方法相對有限。劉心元團隊發展了一類銅/手性陰離子配體催化體系，通過巧妙運用球外親核進攻的反應機制，實現了芳香胺的立體匯聚式N-烷基化反應，高效、高對映選擇性地合成了高附加值的手性芳香胺化合物（>110個實例），為醫藥研發及其他領域提供了一個高效的手性芳香胺合成平臺。此研究工作中，杜炫毅、方家恒、陳繼君和沈柏名為共同第一作者；大灣區大學（籌）的李忠良、南方科技大學的余沛源、劉心元教授為共同通訊作者。該課題組所有研究項目都得到了國家自然科學基金委員會、科技部、廣東省科技廳、深圳市科創委等項目的大力資助。文獻詳情：
A Copper-Catalyzed Enantioconvergent Radical N-Alkylation of Diverse (Hetero)aromatic AminesXuan-Yi Du,§ Jia-Heng Fang,§ Ji-Jun Chen,§ Boming Shen,§ Wei-Long Liu, Jia-Yong Zhang, Xue-Man Ye, Ning-Yuan Yang, Qiang-Shuai Gu, Zhong-Liang Li,* Peiyuan Yu,* and Xin-Yuan Liu*J. Am. Chem. Soc. 2024, DOI：10.1021/jacs.4c02141.https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c02141
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